IBI363 Plus Bevacizumab mit oder ohne Nab-Paclitaxel zur Zweitlinientherapie von fortgeschrittenem Magenkarzinom

Einschlusskriterien

1. Schriftliche Einwilligungserklärung: Der Patient muss freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und in der Lage sein, den Besuchsplan und die im Protokoll festgelegten Verfahren einzuhalten.
2. Alter: 18 bis 75 Jahre (einschließlich), männlich oder weiblich.

3. Diagnose und vorherige Therapie:

   * Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Magen- oder gastroösophageales Übergangskarzinom (GC oder GEJC).

   • Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach vorheriger systemischer Erstlinien-Antitumortherapie einschließlich Immuntherapie.
   • Primäre Immunresistenz: Das beste Ansprechen während der Immuntherapie ist eine stabile Erkrankung (SD), die < 12 Wochen andauert, oder eine progressive Erkrankung (PD).
   • Erworbene Immunresistenz:

1. Für Patienten mit PD unter Immuntherapie: Das beste Ansprechen während der Behandlung ist eine vollständige Remission (CR), eine partielle Remission (PR) oder eine SD, die ≥ 12 Wochen andauert; 2. Für Patienten, die die Immuntherapie aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression abgebrochen haben und anschließend eine PD entwickelten: Das beste Ansprechen während der Behandlung ist eine CR, PR oder SD, die ≥ 12 Wochen andauert, und das Intervall zwischen der letzten Immuntherapiedosis und der PD beträgt ≤ 6 Monate.

4. Die hämatologischen Ausgangswerte (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Hämoglobin ≥ 90 g/L;
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eosinophile < 1,5 × obere Grenze des Normbereichs (ULN).

*In diesem Protokoll wird "Ausgangswert" als die letzte verfügbare Bewertung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments definiert. Innerhalb von 7 Tagen vor der Blutentnahme dürfen die Patienten keine Blutprodukte (einschließlich gepackter Erythrozyten, Apherese-Thrombozyten, Kryopräzipitat usw.), erythropoese-stimulierende Substanzen oder koloniestimulierende Faktorunterstützung erhalten.*

5. Die Serumchemie-Ausgangswerte (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis) müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN sind zugelassen, wenn das konjugierte Bilirubin ≤ ULN ist);
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;
• Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN **oder** Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 45 mL/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts;

• Serumalbumin ≥ 32 g/L.

  6. Die Ausgangswerte der Gerinnungsfunktion (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis) müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN bei stabiler Antikoagulationstherapie);

• Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN bei stabiler Antikoagulationstherapie).

  7. Die Ausgangswerte der Urinanalyse (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis) müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Urinprotein (UPRO) < 2+ im Teststreifen, **oder**

• 24-Stunden-Urinprotein < 1 g.

  8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß der Definition von RECIST v1.1 für solide Tumore.

  9. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Erwartete Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

  11. Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen sich einverstanden erklären, während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien

1. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die planen, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis schwanger zu werden.
2. Anamnese einer aktiven Thrombose, tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, sofern nicht angemessen behandelt und vom Prüfarzt als klinisch stabil eingestuft.

3. Klinisch signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   * Ventrikuläre Arrhythmien oder andere unkontrollierte Arrhythmien, die einen medizinischen Eingriff erfordern (z. B. antiarrhythmische Therapie);

   * Schwere Leitungsstörungen (z. B. AV-Block dritten Grades);

   * QT-Intervall korrigiert nach Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Therapie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);

   * Anamnese einer Myokarditis;

   * Aktive dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordert;

   * Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;

   * Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV;

   * Akutes Koronarsyndrom (einschließlich Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;

   * Zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;

   * Bekannte aktive Anfallserkrankungen.

4. Interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose, Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonitis, Strahlenpneumonitis oder andere Formen restriktiver Lungenerkrankungen, die Kortikosteroide oder andere Behandlungen erfordern, oder eine Anamnese einer schwer eingeschränkten Lungenfunktion.
5. Anamnese einer atopischen Konstitution, Asthma oder atopischer Dermatitis.
6. Klinisch signifikanter Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der wiederholte Drainagen erfordert oder mit signifikanten Symptomen verbunden ist.
7. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung (z. B. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente) erforderte. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
8. Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
9. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe.
10. Anamnese signifikanter Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie, die einen dauerhaften Abbruch dieser Behandlung erforderte.
11. Nicht aufgelöste Toxizitäten von vorherigen Antitumortherapien > Grad 1 (basierend auf NCI CTCAE), mit Ausnahme der folgenden: persistierende Alopezie Grad 2, periphere Neuropathie, Hypomagnesiämie oder andere Toxizitäten, die voraussichtlich irreversibel sind, aber unter medizinischer Behandlung stabil sind (z. B. Hypothyreose, die mit Ersatztherapie kontrolliert ist, Hypertonie, die mit Antihypertensiva auf <160/100 mmHg kontrolliert ist).
12. Unvollständige Erholung von einer vorherigen Operation oder Durchführung einer größeren Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Aktive, unkontrollierte Blutung oder bekannte Blutungsneigung.

14. Schwere gastrointestinale Erkrankungen oder Zustände innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich:

    * Anamnese einer entzündlichen Darmerkrankung;

    * ≥ Grad 2 Durchfall, der innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis auftrat;

    * Strahlenenteritis.

15. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz oder symptomatische Hyperkalzämie beim Screening.

16. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion oder aktive Tuberkulose.

    • Patienten, die HBsAg-positiv und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-positiv sind, müssen auf HBV-DNA getestet werden. Patienten mit HBV-DNA ≤ 2,5 × 10³ Kopien/mL oder ≤ 500 IE/mL oder unterhalb der Nachweisgrenze können eingeschlossen werden. HBsAg-positive Patienten sollten während der gesamten Studienbehandlung eine antivirale Therapie gegen HBV erhalten, um eine Virusreaktivierung zu verhindern.
    • Patienten, die anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) sind und eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast haben, benötigen keine prophylaktische antivirale Behandlung, müssen jedoch eng auf eine HBV-Reaktivierung überwacht werden.
    • Patienten mit positiver HCV-Serologie, aber negativer HCV-RNA oder HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, können eingeschlossen werden.
    • Patienten, die eine HCV-Behandlung abgeschlossen haben und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, können eingeschlossen werden.
17. Schwere oder unkontrollierte Infektion, Infektion, die systemische intravenöse Antibiotika erfordert, oder Fieber unklarer Genese > 38°C innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
18. Jede andere Malignität, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von angemessen behandelten Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, vollständig resezierten Carcinomata in situ und lokalisierten Prostatakarzinomen oder papillären Schilddrüsenkarzinomen, die durch radikale Chirurgie geheilt wurden.
19. **Verbotene Medikamente und Behandlungen** (Patienten dürfen keine der folgenden erhalten):

1) IL-2-/IL-15-basierte Zytokintherapien. Die Verwendung von IL-2/IL-15 als Bestandteil einer adoptiven Zelltherapie oder als Immunmodulation bei immungeschwächten Patienten ist erlaubt.

2) Jede Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, ohne verzögerte Toxizitäten, mit Ausnahme von:

• Die Verwendung von Nitrosoharnstoff-Agentien oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis ist verboten.

  3) Jede Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; 4) Teilnahme an einer klinischen Interventionsstudie mit medizinischen Geräten oder anderen therapeutischen Interventionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; 5) Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; 6) Lebendimpfstoffe zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; 7) Immunsuppressive oder systemische Kortikosteroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; 8) Traditionelle chinesische Medikamente mit definitiver antitumoraler Wirkung innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis.

  20. Anamnese signifikanter Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Paclitaxel-Therapie, die einen dauerhaften Abbruch dieser Behandlung erforderte, oder Kontraindikationen gegen Studienmedikamente, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Verabreichung der Studienbehandlung ausschließen.

  21. Jede Krankheit, Behandlung, Laboranomalie oder Anamnese von Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen, die Einwilligungsfähigkeit beeinflussen, die Patientencompliance beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments stören könnte.

  22. Psychische Erkrankung, veränderter Geisteszustand oder Anamnese von Substanzmissbrauch, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, den Einwilligungsprozess zu verstehen und/oder erforderliche Studienbewertungen abzuschließen.

  23. Jeder andere Zustand, der nach bekannten oder vorhersehbaren Umständen nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten daran hindern würde, die Protokollanforderungen zu erfüllen.