IBI363 Plus Bevacizumab med eller uden Nab-Paclitaxel til andenlinjesbehandling af fremskreden mavekræft

Inklusionskriterier

1. Underskrevet informeret samtykke: Patienten skal frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring og være i stand til at overholde besøgsplanen og procedurerne angivet i protokollen.
2. Alder: 18 til 75 år (inklusiv), mand eller kvinde.

3. Diagnose og tidligere behandling:

   * Histologisk bekræftet fremskreden mave- eller gastroøsofageal junction adenokarcinom (GC eller GEJC).

   • Sygdomsprogression eller intolerance efter tidligere første-linjes systemisk antikraeftbehandling inklusive immunterapi.
   • Primær immunmodstand: bedste respons under immunterapi er stabil sygdom (SD) varig < 12 uger, eller progressiv sygdom (PD).
   • Erhvervet immunmodstand:

1. For patienter med PD under immunterapi: bedste respons under behandling er komplet respons (CR), partiellt respons (PR) eller SD varig ≥ 12 uger; 2. For patienter, der afbrød immunterapi af andre årsager end sygdomsprogression og herefter udviklede PD: bedste respons under behandling er CR, PR eller SD varig ≥ 12 uger, og intervallet mellem sidste immunterapidosis og PD er ≤ 6 måneder.

4. Baseline hematologi (inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin) skal opfylde alle følgende:

• Hæmoglobin ≥ 90 g/L;
• Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Thrombocyt antal ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eosinofiler < 1,5 × øvre grænseværdi (ULN).

*I denne protokol defineres "baseline" som den sidste tilgængelige vurdering før første dosis af undersøgelsesmedicin. Inden for 7 dage før blodprøvetagning må patienter ikke modtage blodprodukter (inklusive pakkede røde blodlegemer, apherese-thrombocytter, kryopræcipitat osv.), erytropoese-stimulerende midler eller kolonistimulerende faktorstøtte.*

5. Baseline serumkemi (inden for 7 dage før første dosis) skal opfylde alle følgende:

• Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (patienter med total bilirubin > 1,5 × ULN er tilladt, hvis konjugeret bilirubin ≤ ULN);
• Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN;
• Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN **eller** kreatinin clearance (CCr) ≥ 45 mL/min, beregnet ved Cockcroft-Gault formlen ved brug af faktisk kropsvægt;

• Serum albumin ≥ 32 g/L.

  6. Baseline koagulationsfunktion (inden for 7 dage før første dosis) skal opfylde alle følgende:

• Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN hvis på stabil antikoagulationsbehandling);

• Partiel thromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel thromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN hvis på stabil antikoagulationsbehandling).

  7. Baseline urinanalyse (inden for 7 dage før første dosis) skal opfylde et af følgende:

• Urinprotein (UPRO) < 2+ ved dipstick, **eller**

• 24-timers urinprotein < 1 g.

  8. Mindst én målebar læsion som defineret af RECIST v1.1 for solide tumorer.

  9. ECOG performance status på 0 eller 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Estimerede leveforventning ≥ 3 måneder.

  11. Prævention: Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention gennem hele behandlingsperioden og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling.

Eksklusionskriterier

1. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide før første dosis af undersøgelsesmedicin, under undersøgelsesbehandling eller inden for 6 måneder efter sidste dosis.
2. Historie med aktiv trombose, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre adækvat behandlet og anset for klinisk stabil af undersøgeren.

3. Klinisk signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, inklusive men ikke begrænset til:

   * Ventrikulære arytmier eller andre ukontrollerede arytmier, der kræver medicinsk intervention (f.eks. antiarytmisk behandling);

   * Alvorlige ledningsabnormaliteter (f.eks. tredjegrads atrioventrikulært blok);

   * QT-interval korrigeret af Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);

   * Historie med myokarditis;

   * Nuværende kongestivt hjertesvigt, der kræver behandling;

   * Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;

   * New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt;

   * Akut koronarsyndrom (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris), koronar angioplasti eller stent implantation inden for 6 måneder før første dosis;

   * Cerebrovaskulært uheld eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis;

   * Kendt aktiv epilepsi.

4. Interstitiel lungesygdom, lungefibrose, pneumokoniose, lægemiddelinduceret pneumonitis, strålingspneumonitis eller andre former for restriktiv lungesygdom, der kræver kortikosteroider eller anden behandling, eller en historie med alvorligt nedsat lungefunktion.
5. Historie med atopisk konstitution, astma eller atopisk dermatitis.
6. Klinisk signifikant pleural effusion, ascites eller perikardial effusion, der kræver gentagen drainage eller er forbundet med signifikante symptomer.
7. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunosuppressive lægemidler) inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesmedicin. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
8. Historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.
9. Kendt overfølsomhed eller allergi over for undersøgelsesmedicin eller nogen af deres hjælpestoffer.
10. Historie med signifikante toksiciteter relateret til tidligere immuncheckpoint inhibitor behandling, der nødvendiggjorde permanent afbrydelse af den behandling.
11. Uopklarede toksiciteter fra tidligere antikraeftbehandlinger > Grad 1 (baseret på NCI CTCAE), med undtagelse af følgende: vedvarende Grad 2 alopeci, perifer neuropati, hypomagnesæmi eller andre toksiciteter, der forventes at være irreversible, men er stabile under medicinsk håndtering (f.eks. hypotyreose kontrolleret med erstatningsterapi, hypertension kontrolleret til <160/100 mmHg med antihypertensiv medicin).
12. Ufuldstændig restitution fra tidligere kirurgi, eller have gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin.
13. Aktiv, ukontrolleret blødning eller kendt blødningstendens.

14. Større gastrointestinale sygdomme eller tilstande inden for 6 måneder før første dosis, inklusive:

    * Historie med inflammatorisk tarmsygdom;

    * ≥ Grad 2 diarré forekommende inden for 2 uger før første dosis;

    * Strålingsenteritis.

15. Ukontrolleret tumorrelateret smerte eller symptomatisk hyperkalcæmi ved screening.

16. Kendt humant immundefektvirus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion, hepatitis C virus (HCV) infektion eller aktiv tuberkulose.

    • Patienter, der er HBsAg-positive og/eller hepatitis B kernestof (HBcAb)-positive, skal have HBV DNA-test. Patienter med HBV DNA ≤ 2,5 × 10³ kopier/mL eller ≤ 500 IU/mL eller under detektionsgrænsen kan inkluderes. HBsAg-positive patienter skal modtage antiviral behandling mod HBV gennem hele undersøgelsesbehandlingen for at forhindre viral reaktivering.
    • Patienter, der er anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og har ikke-detekterbar HBV viral load, kræver ikke profylaktisk antiviral behandling, men skal tæt overvåges for HBV reaktivering.
    • Patienter med positiv HCV serologi, men negativ HCV RNA eller HCV RNA under detektionsgrænsen, kan inkluderes.
    • Patienter, der har afsluttet HCV behandling og har ikke-detekterbar viral load, kan inkluderes.
17. Alvorlig eller ukontrolleret infektion, infektion, der kræver systemisk intravenøs antibiotika, eller feber af ukendt oprindelse > 38°C inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin.
18. Enhver anden malignitet diagnosticeret inden for 5 år før første dosis af undersøgelsesmedicin, undtagen adækvat behandlet basalcellecarcinom eller pladecellecarcinom af huden, carcinoma in situ, der er fuldstændigt resekeret, og lokaliseret prostatacancer eller papillær thyroideacancer, der er helbredt ved radikal kirurgi.
19. **Forbudte lægemidler og behandlinger** (patienter må ikke modtage nogen af følgende):

1) IL-2/IL-15-baserede cytokinterapier. Brug af IL-2/IL-15 som komponent i adoptiv celleterapi eller som immunmodulation i immunkompromitterede patienter er tilladt.

2) Enhver kemoterapi eller småmolekyle målrettet terapi inden for 2 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før første dosis af undersøgelsesmedicin, uden forsinkede toksiciteter, med undtagelse af:

• Brug af nitrosourea midler eller mitomycin C inden for 6 uger før første dosis er forbudt.

  3) Enhver antistofterapi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin; 4) Deltagelse i enhver interventionel klinisk forsøg involverende medicinske apparater eller andre terapeutiske interventioner inden for 2 uger før første dosis; 5) Palliativ stråleterapi inden for 2 uger før første dosis; 6) Levende vacciner til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 4 uger før første dosis; 7) Immunsuppressiv eller systemisk kortikosteroid behandling (> 10 mg/dag prednison eller ækvivalent) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin; 8) Traditionel kinesisk medicin med bestemt antikraffteffekt inden for 1 uge før første dosis.

  20. Historie med signifikante toksiciteter relateret til tidligere paclitaxel behandling, der nødvendiggjorde permanent afbrydelse af den behandling, eller enhver kontraindikation over for undersøgelsesmedicin, der efter undersøgerens mening forhindrer sikker administration af undersøgelsesbehandlingen.

  21. Enhver sygdom, behandling, laboratorieabnormalitet eller historie med stofmisbrug, som efter undersøgerens mening kan kompromittere patientsikkerheden, forstyrre informeret samtykke, påvirke patientens compliance eller forstyrre evalueringen af sikkerheden af undersøgelsesmedicinen.

  22. Psykisk sygdom, ændret mental status eller historie med stofmisbrug, der kan forstyrre patientens evne til at forstå den informerede samtykkeproces og/eller fuldføre nødvendige undersøgelsesvurderinger.

  23. Enhver anden tilstand, der baseret på kendte eller forudsigelige omstændigheder efter undersøgerens bedømmelse ville gøre patienten ude af stand til at overholde protokollens krav.