IBI363 Mais Bevacizumab Com ou Sem Nab-Paclitaxel para Tratamento de Segunda Linha de Cancro Gástrico Avançado

Critérios de Inclusão

1. Consentimento informado assinado: O doente deve assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito e ser capaz de cumprir o calendário de visitas e os procedimentos especificados no protocolo.
2. Idade: 18 a 75 anos (inclusive), masculino ou feminino.

3. Diagnóstico e terapêutica prévia:

   * Adenocarcinoma gástrico avançado ou da junção gastroesofágica confirmado histologicamente (GC ou GEJC).

   • Progressão da doença ou intolerância após terapêutica sistémica antitumoral prévia de primeira linha, incluindo imunoterapia.
   • Resistência imunitária primária: a melhor resposta durante a imunoterapia é doença estável (SD) com duração < 12 semanas, ou doença progressiva (PD).
   • Resistência imunitária adquirida:

1. Para doentes com PD em imunoterapia: a melhor resposta durante o tratamento é resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou SD com duração ≥ 12 semanas; 2. Para doentes que interromperam a imunoterapia por razões diferentes da progressão da doença e que subsequentemente desenvolveram PD: a melhor resposta durante o tratamento é CR, PR ou SD com duração ≥ 12 semanas, e o intervalo entre a última dose de imunoterapia e a PD é ≤ 6 meses.

4. A hematologia basal (dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo) deve cumprir todos os seguintes critérios:

• Hemoglobina ≥ 90 g/L;
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eosinófilos < 1,5 × limite superior do normal (LSN).

*Neste protocolo, "basal" é definido como a última avaliação disponível antes da primeira dose do medicamento em estudo. Dentro de 7 dias antes da colheita de sangue, os doentes não devem receber hemoderivados (incluindo concentrado de eritrócitos, plaquetas por aférese, crioprecipitado, etc.), agentes estimuladores da eritropoiese ou suporte com fatores estimuladores de colónias.*

5. A química sérica basal (dentro de 7 dias antes da primeira dose) deve cumprir todos os seguintes critérios:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (são permitidos doentes com bilirrubina total > 1,5 × LSN se a bilirrubina conjugada ≤ LSN);
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN;
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN **ou** depuração da creatinina (CCr) ≥ 45 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault utilizando o peso corporal real;

• Albumina sérica ≥ 32 g/L.

  6. A função de coagulação basal (dentro de 7 dias antes da primeira dose) deve cumprir todos os seguintes critérios:

• Rácio internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN se em terapêutica anticoagulante estável);

• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN se em terapêutica anticoagulante estável).

  7. A análise de urina basal (dentro de 7 dias antes da primeira dose) deve cumprir um dos seguintes critérios:

• Proteína na urina (UPRO) < 2+ por tira reagente, **ou**

• Proteína na urina de 24 horas < 1 g.

  8. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 para tumores sólidos.

  9. Estado de performance ECOG de 0 ou 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Esperança de vida estimada ≥ 3 meses.

  11. Contraceção: Mulheres em idade fértil e homens cujas parceiras são mulheres em idade fértil devem concordar em utilizar contraceção eficaz durante todo o período de tratamento e durante 6 meses após a última dose do tratamento em estudo.

Critérios de Exclusão

1. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou mulheres que planeiem engravidar antes da primeira dose do medicamento em estudo, durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a última dose.
2. História de trombose ativa, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo, a menos que adequadamente tratada e considerada clinicamente estável pelo investigador.

3. Doença cardiovascular ou cerebrovascular clinicamente significativa, incluindo mas não limitada a:

   * Arritmias ventriculares ou outras arritmias não controladas que requeiram intervenção médica (ex., terapêutica antiarrítmica);

   * Anomalias de condução graves (ex., bloqueio atrioventricular de terceiro grau);

   * Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Hipertensão arterial não controlada apesar de terapêutica médica ótima (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);

   * História de miocardite;

   * Insuficiência cardíaca congestiva atual que requeira tratamento;

   * Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50%;

   * Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);

   * Síndrome coronária aguda (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou implantação de stent dentro de 6 meses antes da primeira dose;

   * Acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose;

   * Distúrbios convulsivos ativos conhecidos.

4. Doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar, pneumoconiose, pneumonite induzida por fármacos, pneumonite por radiação ou outras formas de doença pulmonar restritiva que requeiram corticoides ou outro tratamento, ou história de função pulmonar gravemente comprometida.
5. História de constituição atópica, asma ou dermatite atópica.
6. Derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico clinicamente significativo que requeira drenagem repetida ou associado a sintomas significativos.
7. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (ex., agentes modificadores da doença, corticoides ou fármacos imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo. Terapêutica de substituição (ex., tiroxina, insulina ou doses fisiológicas de substituição de corticoides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
8. História de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
9. Hipersensibilidade ou alergia conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer dos seus excipientes.
10. História de toxicidades significativas relacionadas com terapêutica prévia com inibidores de checkpoint imunitário que tenham exigido a interrupção permanente desse tratamento.
11. Toxicidades não resolvidas de terapias antitumorais prévias > Grau 1 (baseado no NCI CTCAE), com exceção das seguintes: alopécia Grau 2 persistente, neuropatia periférica, hipomagnesemia ou outras toxicidades que se espera serem irreversíveis mas que estão estáveis sob controlo médico (ex., hipotiroidismo controlado com terapêutica de substituição, hipertensão controlada para <160/100 mmHg com medicamentos anti-hipertensores).
12. Recuperação incompleta de cirurgia prévia, ou ter sido submetido a qualquer cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
13. Hemorragia ativa não controlada ou diátese hemorrágica conhecida.

14. Doenças ou condições gastrointestinais maiores dentro de 6 meses antes da primeira dose, incluindo:

    * História de doença inflamatória intestinal;

    * Diarreia ≥ Grau 2 ocorrendo dentro de 2 semanas antes da primeira dose;

    * Enterite por radiação.

15. Dor relacionada com tumor não controlada ou hipercalcemia sintomática no rastreio.

16. Infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH), infeção ativa por vírus da hepatite B (VHB), infeção por vírus da hepatite C (VHC) ou tuberculose ativa.

    • Doentes que sejam HBsAg-positivos e/ou anticorpo do core da hepatite B (HBcAb)-positivos devem realizar teste de ADN do VHB. Doentes com ADN do VHB ≤ 2,5 × 10³ cópias/mL ou ≤ 500 UI/mL ou abaixo do limite inferior de deteção podem ser incluídos. Doentes HBsAg-positivos devem receber terapêutica antiviral contra o VHB durante todo o tratamento do estudo para prevenir reativação viral.
    • Doentes que sejam anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e tenham carga viral do VHB indetetável não requerem tratamento antiviral profilático, mas devem ser monitorizados de perto para reativação do VHB.
    • Doentes com serologia do VHC positiva mas ARN do VHC negativo ou ARN do VHC abaixo do limite inferior de deteção podem ser incluídos.
    • Doentes que tenham completado tratamento para o VHC e tenham carga viral indetetável podem ser incluídos.
17. Infeção grave ou não controlada, infeção que requeira antibióticos intravenosos sistémicos ou febre de origem desconhecida > 38°C dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
18. Qualquer outra malignidade diagnosticada dentro de 5 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo, exceto carcinoma de células basais ou carcinoma de células escamosas da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ que tenha sido completamente ressecado e cancro da próstata localizado ou carcinoma papilar da tiroide que tenha sido curado por cirurgia radical.
19. **Medicações e tratamentos proibidos** (os doentes não devem receber qualquer dos seguintes):

1) Terapias com citocinas baseadas em IL-2/IL-15. O uso de IL-2/IL-15 como componente de terapêutica celular adotiva ou como modulação imunitária em doentes imunocomprometidos é permitido.

2) Qualquer quimioterapia ou terapêutica dirigida a pequenas moléculas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo, sem toxicidades tardias, com exceção de:

• O uso de agentes nitrosoureia ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose é proibido.

  3) Qualquer terapêutica com anticorpos dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; 4) Participação em qualquer ensaio clínico intervencionista envolvendo dispositivos médicos ou outras intervenções terapêuticas dentro de 2 semanas antes da primeira dose; 5) Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose; 6) Vacinas vivas para prevenção de doenças infeciosas dentro de 4 semanas antes da primeira dose; 7) Terapêutica imunossupressora ou com corticoides sistémicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; 8) Medicinas tradicionais chinesas com efeitos antitumorais definidos dentro de 1 semana antes da primeira dose.

  20. História de toxicidades significativas relacionadas com terapêutica prévia com paclitaxel que tenham exigido a interrupção permanente desse tratamento, ou quaisquer contraindicações aos medicamentos em estudo que, na opinião do investigador, impeçam a administração segura do tratamento em estudo.

  21. Qualquer doença, tratamento, anomalia laboratorial ou história de abuso de substâncias que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do doente, interferir com o consentimento informado, afetar a adesão do doente ou interferir com a avaliação da segurança do medicamento em estudo.

  22. Doença psiquiátrica, estado mental alterado ou história de abuso de substâncias que possa interferir com a capacidade do doente de compreender o processo de consentimento informado e/ou completar as avaliações do estudo requeridas.

  23. Qualquer outra condição que, com base em circunstâncias conhecidas ou previsíveis, no julgamento do investigador, torne o doente incapaz de cumprir os requisitos do protocolo.