IBI363 più Bevacizumab con o senza Nab-Paclitaxel per il trattamento di seconda linea del carcinoma gastrico avanzato

Criteri di inclusione

1. Consenso informato firmato: Il paziente deve firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto ed essere in grado di rispettare il programma delle visite e le procedure specificate nel protocollo.
2. Età: da 18 a 75 anni (inclusi), maschio o femmina.

3. Diagnosi e terapia precedente:

   * Adenocarcinoma gastrico avanzato o della giunzione gastroesofagea (GC o GEJC) confermato istologicamente.

   • Progressione della malattia o intolleranza dopo precedente terapia antitumorale sistemica di prima linea inclusa l'immunoterapia.
   • Resistenza immunitaria primaria: la migliore risposta durante l'immunoterapia è malattia stabile (SD) durata < 12 settimane, o malattia progressiva (PD).
   • Resistenza immunitaria acquisita:

1. Per i pazienti con PD in immunoterapia: la migliore risposta durante il trattamento è risposta completa (CR), risposta parziale (PR), o SD durata ≥ 12 settimane; 2. Per i pazienti che hanno interrotto l'immunoterapia per motivi diversi dalla progressione della malattia e successivamente hanno sviluppato PD: la migliore risposta durante il trattamento è CR, PR, o SD durata ≥ 12 settimane, e l'intervallo tra l'ultima dose di immunoterapia e la PD è ≤ 6 mesi.

4. L'ematologia basale (entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio) deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Emoglobina ≥ 90 g/L;
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eosinofili < 1,5 × limite superiore del normale (ULN).

*In questo protocollo, "basale" è definito come l'ultima valutazione disponibile prima della prima dose del farmaco in studio. Entro 7 giorni prima del prelievo di sangue, i pazienti non devono ricevere emoderivati (inclusi globuli rossi concentrati, piastrine da aferesi, crioprecipitato, ecc.), agenti stimolanti l'eritropoiesi o supporto con fattori stimolanti le colonie.*

5. La chimica sierica basale (entro 7 giorni prima della prima dose) deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (sono ammessi pazienti con bilirubina totale > 1,5 × ULN se la bilirubina coniugata ≤ ULN);
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN;
• Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN **o** clearance della creatinina (CCr) ≥ 45 mL/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo;

• Albumina sierica ≥ 32 g/L.

  6. La funzione della coagulazione basale (entro 7 giorni prima della prima dose) deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN se in terapia anticoagulante stabile);

• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN se in terapia anticoagulante stabile).

  7. L'analisi delle urine basale (entro 7 giorni prima della prima dose) deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

• Proteine urinarie (UPRO) < 2+ con stick, **o**

• Proteine urinarie nelle 24 ore < 1 g.

  8. Almeno una lesione misurabile come definito da RECIST v1.1 per tumori solidi.

  9. Performance status ECOG di 0 o 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.

  11. Contraccezione: Le donne in età fertile e gli uomini le cui partner sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione

1. Donne in gravidanza o allattamento, o donne che pianificano una gravidanza prima della prima dose del farmaco in studio, durante il trattamento in studio o entro 6 mesi dopo l'ultima dose.
2. Storia di trombosi attiva, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che non adeguatamente trattata e considerata clinicamente stabile dallo sperimentatore.

3. Malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a:

   * Aritmie ventricolari o altre aritmie non controllate che richiedono intervento medico (es. terapia antiaritmica);

   * Anomalie gravi della conduzione (es. blocco atrioventricolare di terzo grado);

   * Intervallo QT corretto con Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Ipertensione arteriosa non controllata nonostante terapia medica ottimale (pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg);

   * Storia di miocardite;

   * Insufficienza cardiaca congestizia attuale che richiede trattamento;

   * Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;

   * Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);

   * Sindrome coronarica acuta (incluso infarto miocardico o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della prima dose;

   * Incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose;

   * Disturbi convulsivi attivi noti.

4. Malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, pneumoconiosi, polmonite da farmaci, polmonite da radiazioni o altre forme di malattia polmonare restrittiva che richiedono corticosteroidi o altro trattamento, o una storia di funzione polmonare gravemente compromessa.
5. Storia di costituzione atopica, asma o dermatite atopica.
6. Versamento pleurico, ascite o versamento pericardico clinicamente significativo che richiede drenaggio ripetuto o associato a sintomi significativi.
7. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (es. agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio. La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.
8. Storia di trapianto di organi allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
9. Ipersensibilità o allergia nota ai farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
10. Storia di tossicità significative correlate a precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario che hanno richiesto l'interruzione permanente di tale trattamento.
11. Tossicità non risolte da precedenti terapie antitumorali > Grado 1 (basato su NCI CTCAE), con le seguenti eccezioni: alopecia persistente di Grado 2, neuropatia periferica, ipomagnesiemia o altre tossicità che si prevedono irreversibili ma che sono stabili sotto controllo medico (es. ipotiroidismo controllato con terapia sostitutiva, ipertensione controllata a <160/100 mmHg con farmaci antipertensivi).
12. Recupero incompleto da precedente intervento chirurgico, o aver subito qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Sanguinamento attivo e non controllato o diatesi emorragica nota.

14. Malattie o condizioni gastrointestinali maggiori entro 6 mesi prima della prima dose, inclusi:

    * Storia di malattia infiammatoria intestinale;

    * Diarrea ≥ Grado 2 verificatasi entro 2 settimane prima della prima dose;

    * Enterite da radiazioni.

15. Dolore correlato al tumore non controllato o ipercalcemia sintomatica allo screening.

16. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV), infezione da virus dell'epatite C (HCV) o tubercolosi attiva.

    • I pazienti che sono HBsAg-positivi e/o anticorpo contro l'antigene core dell'epatite B (HBcAb)-positivi devono eseguire il test per l'HBV DNA. I pazienti con HBV DNA ≤ 2,5 × 10³ copie/mL o ≤ 500 UI/mL o al di sotto del limite inferiore di rilevabilità possono essere arruolati. I pazienti HBsAg-positivi devono ricevere terapia antivirale contro l'HBV durante tutto il trattamento in studio per prevenire la riattivazione virale.
    • I pazienti che sono anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-), e hanno carica virale HBV non rilevabile non richiedono trattamento antivirale profilattico ma devono essere monitorati attentamente per la riattivazione dell'HBV.
    • I pazienti con sierologia HCV positiva ma HCV RNA negativo o HCV RNA al di sotto del limite inferiore di rilevabilità possono essere arruolati.
    • I pazienti che hanno completato il trattamento per l'HCV e hanno carica virale non rilevabile possono essere arruolati.
17. Infezione grave o non controllata, infezione che richiede antibiotici sistemici per via endovenosa, o febbre di origine sconosciuta > 38°C entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Qualsiasi altra neoplasia maligna diagnosticata entro 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio, eccetto carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati, carcinoma in situ completamente resecato e carcinoma prostatico localizzato o carcinoma papillare della tiroide curati con chirurgia radicale.
19. **Farmaci e trattamenti proibiti** (i pazienti non devono ricevere nessuno dei seguenti):

1) Terapie citochiniche basate su IL-2/IL-15. L'uso di IL-2/IL-15 come componente della terapia cellulare adottiva o come modulazione immunitaria in pazienti immunocompromessi è consentito.

2) Qualsiasi chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite (la più lunga delle due) prima della prima dose del farmaco in studio, senza tossicità ritardate, con l'eccezione di:

• L'uso di agenti nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose è proibito.

  3) Qualsiasi terapia anticorpale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; 4) Partecipazione a qualsiasi studio clinico interventistico che coinvolge dispositivi medici o altri interventi terapeutici entro 2 settimane prima della prima dose; 5) Radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose; 6) Vaccini vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima della prima dose; 7) Terapia immunosoppressiva o corticosteroidi sistemici (> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; 8) Medicine tradizionali cinesi con effetti antitumorali definiti entro 1 settimana prima della prima dose.

  20. Storia di tossicità significative correlate a precedente terapia con paclitaxel che hanno richiesto l'interruzione permanente di tale trattamento, o qualsiasi controindicazione ai farmaci in studio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la somministrazione sicura del trattamento in studio.

  21. Qualsiasi malattia, trattamento, anormalità di laboratorio o storia di abuso di sostanze che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente, interferire con il consenso informato, influenzare l'aderenza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.

  22. Malattia psichiatrica, stato mentale alterato o storia di abuso di sostanze che possa interferire con la capacità del paziente di comprendere il processo di consenso informato e/o completare le valutazioni richieste dallo studio.

  23. Qualsiasi altra condizione che, in base a circostanze note o prevedibili, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente incapace di rispettare i requisiti del protocollo.