IBI363 plus bewacizumab z lub bez nab-paklitakselu w leczeniu drugiej linii zaawansowanego raka żołądka

Kryteria włączenia

1. Podpisana świadoma zgoda: Pacjent musi dobrowolnie podpisać pisemną formularz świadomej zgody i być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt i procedur określonych w protokole.
2. Wiek: 18 do 75 lat (włącznie), mężczyzna lub kobieta.

3. Rozpoznanie i wcześniejsze leczenie:

   * Histologicznie potwierdzony zaawansowany gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GC lub GEJC).

   • Postęp choroby lub nietolerancja po wcześniejszej systemowej terapii przeciwnowotworowej pierwszego rzutu obejmującej immunoterapię.
   • Pierwotna oporność immunologiczna: najlepsza odpowiedź podczas immunoterapii to stabilna choroba (SD) trwająca < 12 tygodni lub postępująca choroba (PD).
   • Nabyta oporność immunologiczna:

1. Dla pacjentów z PD podczas immunoterapii: najlepsza odpowiedź podczas leczenia to całkowita remisja (CR), częściowa remisja (PR) lub SD trwająca ≥ 12 tygodni; 2. Dla pacjentów, którzy przerwali immunoterapię z powodów innych niż postęp choroby i u których następnie rozwinęła się PD: najlepsza odpowiedź podczas leczenia to CR, PR lub SD trwająca ≥ 12 tygodni, a odstęp między ostatnią dawką immunoterapii a PD wynosi ≤ 6 miesięcy.

4. Hematologia wyjściowa (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego) musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Hemoglobina ≥ 90 g/L;
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eozynofile < 1,5 × górna granica normy (GGN).

*W tym protokole „wartość wyjściowa” definiuje się jako ostatnią dostępną ocenę przed pierwszą dawką leku badawczego. W ciągu 7 dni przed pobraniem krwi pacjenci nie mogą otrzymywać produktów krwiopochodnych (w tym koncentratów krwinek czerwonych, płytek krwi uzyskanych metodą aferezy, krioprecypitatu itp.), leków stymulujących erytropoezę ani wsparcia czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii.*

5. Biochemia surowicy wyjściowa (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką) musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × GGN (pacjenci z całkowitą bilirubiną > 1,5 × GGN są dopuszczeni, jeśli bilirubina sprzężona ≤ GGN);
• Asparaginianowa transaminaza (AST) i alaninowa transaminaza (ALT) ≤ 3 × GGN;
• Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 45 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta z użyciem rzeczywistej masy ciała;

• Albumina w surowicy ≥ 32 g/L.

  6. Funkcja krzepnięcia wyjściowa (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką) musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN, jeśli pacjent jest na stabilnej terapii przeciwzakrzepowej);

• Czas częściowej tromboplastyny (PTT) lub aktywowany czas częściowej tromboplastyny (APTT) ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN, jeśli pacjent jest na stabilnej terapii przeciwzakrzepowej).

  7. Badanie moczu wyjściowe (w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką) musi spełniać jedno z poniższych:

• Białko w moczu (UPRO) < 2+ w teście paskowym, lub

• Dobowa utrata białka z moczem < 1 g.

  8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST v1.1 dla guzów litych.

  9. Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (Eastern Cooperative Oncology Group).

  10. Szacowana długość życia ≥ 3 miesięcy.

  11. Antykoncepcja: Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

Kryteria wyłączenia

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety planujące ciążę przed pierwszą dawką leku badawczego, podczas leczenia badawczego lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce.
2. Wywiad aktywnej zakrzepicy, zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, chyba że odpowiednio leczone i uznane przez badacza za klinicznie stabilne.

3. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa lub naczyniowo-mózgowa, w tym, ale nie ograniczając się do:

   * Zaburzenia rytmu komorowego lub inne niekontrolowane zaburzenia rytmu wymagające interwencji medycznej (np. terapia antyarytmiczna);

   * Ciężkie zaburzenia przewodzenia (np. blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia);

   * Poprawiony odstęp QT metodą Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego leczenia (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg);

   * Wywiad zapalenia mięśnia sercowego;

   * Obecna zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia;

   * Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%;

   * Niewydolność serca III lub IV klasy według New York Heart Association (NYHA);

   * Ostry zespół wieńcowy (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub implantacja stentu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;

   * Udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;

   * Znane aktywne zaburzenia napadowe.

4. Śródmiąższowa choroba płuc, włóknienie płuc, pylica, polekowe zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc lub inne formy restrykcyjnej choroby płuc wymagające kortykosteroidów lub innego leczenia, lub wywiad znacznie upośledzonej czynności płuc.
5. Wywiad konstytucji atopowej, astmy lub atopowego zapalenia skóry.
6. Klinicznie istotny płyn w opłucnej, wodobrzusze lub płyn w worku osierdziowym wymagający powtarzanego drenażu lub związany z istotnymi objawami.
7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką leku badawczego. Terapia substytucyjna (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie systemowe.
8. Wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.
9. Znana nadwrażliwość lub alergia na leki badane lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.
10. Wywiad istotnych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych, które wymagały trwałego przerwania tego leczenia.
11. Nierozwiązane działania niepożądane z wcześniejszych terapii przeciwnowotorowych > stopnia 1 (wg NCI CTCAE), z wyjątkiem następujących: utrzymująca się łysienie stopnia 2, neuropatia obwodowa, hipomagnezemia lub inne działania niepożądane, które są oczekiwane jako nieodwracalne, ale są stabilne pod kontrolą medyczną (np. niedoczynność tarczycy kontrolowana terapią zastępczą, nadciśnienie kontrolowane do <160/100 mmHg lekami przeciwnadciśnieniowymi).
12. Niepełny powrót do zdrowia po wcześniejszej operacji lub przebycie jakiejkolwiek dużej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
13. Aktywne, niekontrolowane krwawienie lub znana skaza krwotoczna.

14. Duże choroby lub stany żołądkowo-jelitowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym:

    * Wywiad choroby zapalnej jelit;

    * Biegunka ≥ stopnia 2 występująca w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;

    * Popromienne zapalenie jelit.

15. Niekontrolowany ból związany z guzem lub objawowa hiperkalcemia podczas kwalifikacji.

16. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywna gruźlica.

    • Pacjenci, którzy są HBsAg-dodatni i/lub dodatni pod względem przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa B (HBcAb), muszą mieć wykonane badanie DNA HBV. Pacjenci z DNA HBV ≤ 2,5 × 10³ kopii/ml lub ≤ 500 IU/ml lub poniżej dolnej granicy wykrywalności mogą być włączeni. Pacjenci HBsAg-dodatni powinni otrzymywać terapię przeciwwirusową przeciwko HBV przez całe leczenie badawcze, aby zapobiec reaktywacji wirusa.
    • Pacjenci, którzy są anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i mają niewykrywalne miano wirusa HBV, nie wymagają profilaktycznego leczenia przeciwwirusowego, ale muszą być ściśle monitorowani pod kątem reaktywacji HBV.
    • Pacjenci z dodatnią serologią HCV, ale ujemnym wynikiem RNA HCV lub RNA HCV poniżej dolnej granicy wykrywalności, mogą być włączeni.
    • Pacjenci, którzy ukończyli leczenie HCV i mają niewykrywalne miano wirusa, mogą być włączeni.
17. Cieżkie lub niekontrolowane zakażenie, zakażenie wymagające systemowej antybiotykoterapii dożylnej lub gorączka o nieznanej etiologii > 38°C w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
18. Jakikolwiek inny nowotwór złośliwy zdiagnozowany w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką leku badawczego, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ, który został całkowicie wycięty, oraz miejscowego raka prostaty lub brodawkowatego raka tarczycy wyleczonych radykalną operacją.
19. Zabronione leki i zabiegi (pacjenci nie mogą otrzymywać żadnego z poniższych):

1) Terapie cytokinowe oparte na IL-2/IL-15. Dopuszcza się stosowanie IL-2/IL-15 jako składnika terapii komórkowej adoptywnej lub jako modulacji immunologicznej u pacjentów z niedoborem odporności.

2) Jakakolwiek chemioterapia lub terapia celowana małocząsteczkowa w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (co jest dłuższe) przed pierwszą dawką leku badawczego, bez opóźnionych działań niepożądanych, z wyjątkiem:

• Stosowanie nitrozoureas lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką jest zabronione.

  3) Jakakolwiek terapia przeciwciałami w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego; 4) Udział w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym obejmującym urządzenia medyczne lub inne interwencje terapeutyczne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; 5) Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; 6) Żywe szczepionki w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; 7) Terapia immunosupresyjna lub systemowa kortykosteroidami (> 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego; 8) Tradycyjne leki chińskie o udowodnionym działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.

  20. Wywiad istotnych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią paklitakselem, które wymagały trwałego przerwania tego leczenia, lub jakiekolwiek przeciwwskazania do leków badanych, które, w opinii badacza, uniemożliwiają bezpieczne podanie leczenia badawczego.

  21. Jakakolwiek choroba, leczenie, nieprawidłowość laboratoryjna lub wywiad nadużywania substancji, które, w opinii badacza, mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, zakłócić proces świadomej zgody, wpłynąć na współpracę pacjenta lub zakłócić ocenę bezpieczeństwa leku badawczego.

  22. Choroba psychiczna, zmieniony stan psychiczny lub wywiad nadużywania substancji, które mogą zakłócić zdolność pacjenta do zrozumienia procesu świadomej zgody i/lub wypełnienia wymaganych ocen badania.

  23. Jakikolwiek inny stan, który, na podstawie znanych lub przewidywalnych okoliczności, w ocenie badacza uniemożliwiłby pacjentowi przestrzeganie wymagań protokołu.