IBI363 más Bevacizumab con o sin Nab-Paclitaxel para el tratamiento de segunda línea del cáncer gástrico avanzado

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado firmado: El paciente debe firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con el calendario de visitas y los procedimientos especificados en el protocolo.
2. Edad: 18 a 75 años (inclusive), hombre o mujer.

3. Diagnóstico y terapia previa:

   * Adenocarcinoma gástrico avanzado o de la unión gastroesofágica confirmado histológicamente (GC o GEJC).

   • Progresión de la enfermedad o intolerancia tras una terapia antitumoral sistémica previa de primera línea que incluya inmunoterapia.
   • Resistencia inmune primaria: la mejor respuesta durante la inmunoterapia es enfermedad estable (EE) que dura < 12 semanas, o enfermedad progresiva (EP).
   • Resistencia inmune adquirida:

1. Para pacientes con EP bajo inmunoterapia: la mejor respuesta durante el tratamiento es respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o EE que dura ≥ 12 semanas; 2. Para pacientes que interrumpieron la inmunoterapia por razones distintas a la progresión de la enfermedad y posteriormente desarrollaron EP: la mejor respuesta durante el tratamiento es RC, RP o EE que dura ≥ 12 semanas, y el intervalo entre la última dosis de inmunoterapia y la EP es ≤ 6 meses.

4. La hematología basal (dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco en estudio) debe cumplir todos los siguientes criterios:

• Hemoglobina ≥ 90 g/L;
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10⁹/L;
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L;
• Eosinófilos < 1.5 × límite superior de la normalidad (LSN).

*En este protocolo, "basal" se define como la última evaluación disponible antes de la primera dosis del fármaco en estudio. Dentro de los 7 días antes de la extracción de sangre, los pacientes no deben recibir productos sanguíneos (incluyendo concentrados de glóbulos rojos, plaquetas por aféresis, crioprecipitado, etc.), agentes estimulantes de la eritropoyesis o soporte con factor estimulante de colonias.*

5. La química sérica basal (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) debe cumplir todos los siguientes criterios:

• Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN (se permiten pacientes con bilirrubina total > 1.5 × LSN si la bilirrubina conjugada ≤ LSN);
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN;
• Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN **o** aclaramiento de creatinina (ACr) ≥ 45 mL/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real;

• Albúmina sérica ≥ 32 g/L.

  6. La función de coagulación basal (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) debe cumplir todos los siguientes criterios:

• Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1.5 × LSN (≤ 3 × LSN si está en terapia anticoagulante estable);

• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1.5 × LSN (≤ 3 × LSN si está en terapia anticoagulante estable).

  7. El análisis de orina basal (dentro de los 7 días previos a la primera dosis) debe cumplir uno de los siguientes criterios:

• Proteína en orina (UPRO) < 2+ por tira reactiva, **o**

• Proteína en orina de 24 horas < 1 g.

  8. Al menos una lesión medible según la definición de RECIST v1.1 para tumores sólidos.

  9. Estado funcional ECOG de 0 o 1 (Grupo de Oncología Cooperativa del Este).

  10. Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.

  11. Anticoncepción: Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas son mujeres en edad fértil deben acordar el uso de anticoncepción efectiva durante todo el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio.

Criterios de exclusión

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean quedar embarazadas antes de la primera dosis del fármaco en estudio, durante el tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis.
2. Antecedentes de trombosis activa, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio, a menos que estén adecuadamente tratados y considerados clínicamente estables por el investigador.

3. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa, incluyendo pero no limitada a:

   * Arritmias ventriculares u otras arritmias no controladas que requieran intervención médica (por ejemplo, terapia antiarrítmica);

   * Anomalías graves de conducción (por ejemplo, bloqueo auriculoventricular de tercer grado);

   * Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms;

   * Hipertensión arterial no controlada a pesar de terapia médica óptima (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);

   * Antecedentes de miocarditis;

   * Insuficiencia cardíaca congestiva actual que requiera tratamiento;

   * Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;

   * Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA);

   * Síndrome coronario agudo (incluyendo infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o implantación de stent dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

   * Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;

   * Trastornos convulsivos activos conocidos.

4. Enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumoconiosis, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis por radiación u otras formas de enfermedad pulmonar restrictiva que requieran corticosteroides u otro tratamiento, o antecedentes de función pulmonar gravemente deteriorada.
5. Antecedentes de constitución atópica, asma o dermatitis atópica.
6. Derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico clínicamente significativo que requiera drenaje repetido o esté asociado con síntomas significativos.
7. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis del fármaco en estudio. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
9. Hipersensibilidad o alergia conocida a los fármacos en estudio o a cualquiera de sus excipientes.
10. Antecedentes de toxicidades significativas relacionadas con terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario que requirieron la interrupción permanente de dicho tratamiento.
11. Toxicidades no resueltas de terapias antitumorales previas > Grado 1 (según NCI CTCAE), con excepción de las siguientes: alopecia Grado 2 persistente, neuropatía periférica, hipomagnesemia u otras toxicidades que se espera sean irreversibles pero estén estables bajo manejo médico (por ejemplo, hipotiroidismo controlado con terapia de reemplazo, hipertensión controlada a <160/100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
12. Recuperación incompleta de cirugía previa, o haberse sometido a cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
13. Sangrado activo no controlado o diátesis hemorrágica conocida.

14. Enfermedades o condiciones gastrointestinales mayores dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, incluyendo:

    * Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal;

    * Diarrea ≥ Grado 2 que ocurre dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis;

    * Enteritis por radiación.

15. Dolor relacionado con el tumor no controlado o hipercalcemia sintomática en el cribado.

16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB), infección por el virus de la hepatitis C (VHC) o tuberculosis activa.

    • Los pacientes que son positivos para HBsAg y/o positivos para anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) deben someterse a prueba de ADN del VHB. Los pacientes con ADN del VHB ≤ 2.5 × 10³ copias/mL o ≤ 500 UI/mL o por debajo del límite inferior de detección pueden ser incluidos. Los pacientes positivos para HBsAg deben recibir terapia antiviral contra el VHB durante todo el tratamiento del estudio para prevenir la reactivación viral.
    • Los pacientes que son anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y tienen carga viral de VHB indetectable no requieren tratamiento antiviral profiláctico pero deben ser monitoreados de cerca para detectar reactivación del VHB.
    • Los pacientes con serología positiva para VHC pero ARN del VHC negativo o ARN del VHC por debajo del límite inferior de detección pueden ser incluidos.
    • Los pacientes que han completado el tratamiento para VHC y tienen carga viral indetectable pueden ser incluidos.
17. Infección grave o no controlada, infección que requiera antibióticos intravenosos sistémicos o fiebre de origen desconocido > 38°C dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio.
18. Cualquier otra malignidad diagnosticada dentro de los 5 años previos a la primera dosis del fármaco en estudio, excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel tratados adecuadamente, carcinoma in situ que ha sido completamente resecado y cáncer de próstata localizado o carcinoma papilar de tiroides que ha sido curado mediante cirugía radical.
19. **Medicamentos y tratamientos prohibidos** (los pacientes no deben recibir ninguno de los siguientes):

1) Terapias basadas en citocinas de IL-2/IL-15. Se permite el uso de IL-2/IL-15 como componente de terapia celular adoptiva o como modulación inmune en pacientes inmunocomprometidos.

2) Cualquier quimioterapia o terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) previas a la primera dosis del fármaco en estudio, sin toxicidades retardadas, con excepción de:

• El uso de agentes nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis está prohibido.

  3) Cualquier terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio; 4) Participación en cualquier ensayo clínico intervencionista que involucre dispositivos médicos u otras intervenciones terapéuticas dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis; 5) Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis; 6) Vacunas vivas para prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; 7) Terapia inmunosupresora o con corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco en estudio; 8) Medicinas tradicionales chinas con efectos antitumorales definidos dentro de 1 semana previa a la primera dosis.

  20. Antecedentes de toxicidades significativas relacionadas con terapia previa con paclitaxel que requirieron la interrupción permanente de dicho tratamiento, o cualquier contraindicación a los fármacos en estudio que, en opinión del investigador, impida la administración segura del tratamiento en estudio.

  21. Cualquier enfermedad, tratamiento, anomalía de laboratorio o antecedentes de abuso de sustancias que, en opinión del investigador, puedan comprometer la seguridad del paciente, interferir con el consentimiento informado, afectar el cumplimiento del paciente o interferir con la evaluación de la seguridad del fármaco en estudio.

  22. Enfermedad psiquiátrica, estado mental alterado o antecedentes de abuso de sustancias que puedan interferir con la capacidad del paciente para comprender el proceso de consentimiento informado y/o completar las evaluaciones requeridas del estudio.

  23. Cualquier otra condición que, basándose en circunstancias conocidas o previsibles, en el juicio del investigador haría que el paciente no pueda cumplir con los requisitos del protocolo.