Klinická studie o bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetice univerzálních CLL1 chimérických antigenních receptorových T-buněk u relabujícího/refrakterního akutního myeloidního leukemie

Inkluzní kritéria:

• Pacient splňuje diagnostická kritéria pro AML podle klasifikace nádorů hematopoetických a lymfoidních tkání WHO pátého vydání z roku 2022 (WHO-HAEM5) a definice relapsu a refrakterní AML v "Čínských pokynech pro diagnostiku a léčbu relabující a refrakterní akutní myeloidní leukémie (vydání 2023)": Relabující AML je definována jako opětovný výskyt leukemických buněk v periferní krvi po dosažení úplné remise (CR), nebo přítomnost více než 5% blastů v kostní dřeni (s výjimkou jiných příčin, jako je regenerace kostní dřeně po konsolidační chemoterapii), nebo přítomnost infiltrace leukemickými buňkami v extramedulárních lokalitách. Refrakterní AML je definována jako případy, které nereagují na dva standardní léčebné cykly jako úvodní terapie; případy, které relabují do 12 měsíců po dosažení CR a konsolidační terapie; případy, které relabují po 12 měsících a nereagují na konvenční chemoterapii; případy se dvěma nebo více relapsy; a případy s perzistující extramedulární leukemií.
• Diagnóza založená na morfologii kostní dřeně a/nebo periferní krve do 28 dnů před zařazením.
• Leukemické buňky exprimují CLL1 na úrovni větší než 50%.
• Předchozí použití schválených cílených léků pro relevantní mutace.
• Po léčbě CLL1 CAR-T musí mít subjekt potvrzeného dárce kmenových buněk. K dispozici pro potenciální alo-SCT kdykoli.
• ECOG výkonnostní skóre 0 nebo 1.
• Dostatečná rezervní funkce kostní dřeně: a) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μL, pokud vyšetřovatel nevěří, že neutropenie je způsobena základní leukemií; b) Počet trombocytů ≥ 50 000/μL, pokud vyšetřovatel nevěří, že trombocytopenie je způsobena základní leukemií; c) Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 100/μL.
• Dostatečná renální, jaterní, plicní a srdeční funkce: a) Clearance kreatininu (odhadnuto podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 mL/min; b) Sérová alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza ≤ 2,5násobek horní hranice normálu; c) Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem; d) Ejekční frakce ≥ 50%, bez klinického významu perikardiálního výpotku stanoveného echokardiogramem (ECHO) a bez klinického významu na elektrokardiogramu (EKG); e) Bazální saturace kyslíkem > 92%, bez klinicky významného pleurálního výpotku stanoveného zobrazením hrudníku.
• Antikoncepce: Mužští a ženští pacienti v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod.
• Těhotenský test: Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní sérový nebo močový těhotenský test.

Vylučovací kritéria:

• Pacienti s diagnózou akutní promyelocytární leukémie.
• Pacienti, kteří podstoupili autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (SCT) do 6 týdnů před zařazením.
• Pacienti, kteří obdrželi infuzi donorových lymfocytů (DLI) do 28 dnů před zařazením.
• Pacienti s akutním onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD) stupně II-IV.
• Pacienti s aktivním onemocněním postihujícím centrální nervový systém.
• Pacienti s anamnézou jiných malignit kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (jako je karcinom děložního čípku, močového měchýře nebo prsu), kteří jsou bez onemocnění alespoň 3 roky od poslední kurativní léčby, mohou být zařazeni.
• Pacienti s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí na aminoglykosidová léčiva.
• Pacienti s genetickými syndromy spojenými s selháním kostní dřeně.
• Pacienti s dědičnými syndromy zvyšujícími riziko alo-SCT, jako je Downův syndrom (trisomie 21), by měli být vyloučeni.
• Ti s anamnézou infarktu myokardu, koronární angioplastiky nebo umístění stentu, nestabilní anginy pectoris, kongestivního srdečního selhání Newyorské srdeční asociace třídy II nebo vyšší, fibrilace síní nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění do 12 měsíců před zařazením.
• Pacienti s leukemií postihující síně nebo komory.
• Ti s anamnézou symptomatické hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie do 6 měsíců před zařazením, nebo anamnézou distální DVT horní končetiny do 3 měsíců před kondicionováním.
• Pacienti s primárními imunodeficitními onemocněními.
• Ti s anamnézou infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo akutní nebo chronické aktivní infekce hepatitidou B nebo C.
• Pacienti s duševními poruchami.
• Ti s existující nebo podezřelou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou nekontrolovanou infekcí.
• Ti, kteří obdrželi živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením nebo se očekává, že je obdrží během studie.
• Ti, kteří nemohou tolerovat profylaktickou antimykotickou a antibakteriální léčbu.
• Ti s perzistující toxicitou stupně 2 nebo vyšší z předchozích léčeb, s výjimkou hematologické toxicity.
• Těhotné nebo kojící ženy v plodném věku.