Badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki uniwersalnych komórek T z chimerycznym receptorem antygenowym CLL1 w nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczce szpikowej

Kryteria włączenia:

• Pacjent spełnia kryteria diagnostyczne AML zgodnie z Klasyfikacją Nowotworów Krwiotwórczych i Tkanki Limfatycznej WHO Piąta Edycja 2022 (WHO-HAEM5) oraz definicjami nawrotu i opornej AML w "Chińskich wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia nawrotowej i opornej ostrej białaczki szpikowej (wydanie 2023)": Nawrotowa AML jest definiowana jako ponowne pojawienie się komórek białaczkowych we krwi obwodowej po osiągnięciu całkowitej remisji (CR), lub obecność ponad 5% blastów w szpiku kostnym (z wyłączeniem innych przyczyn, takich jak regeneracja szpiku po chemioterapii konsolidacyjnej), lub obecność nacieku komórek białaczkowych w lokalizacjach pozaszpikowych. Oporna AML jest definiowana jako przypadki, które nie odpowiadają na dwa standardowe cykle leczenia jako terapia początkowa; przypadki, które nawracają w ciągu 12 miesięcy po osiągnięciu CR i terapii konsolidacyjnej; przypadki, które nawracają po 12 miesiącach i nie odpowiadają na konwencjonalną chemioterapię; przypadki z dwoma lub więcej nawrotami; oraz przypadki z utrzymującą się białaczką pozaszpikową.
• Diagnoza oparta na morfologii szpiku kostnego i/lub krwi obwodowej w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Komórki białaczkowe wykazują ekspresję CLL1 na poziomie większym niż 50%.
• Wcześniejsze stosowanie zatwierdzonych leków celowanych dla odpowiednich mutacji.
• Po leczeniu CLL1 CAR-T, badany musi mieć potwierdzonego dawcę komórek macierzystych. Dostępny do potencjalnej allo-SCT w dowolnym momencie.
• Wskaźnik sprawności ECOG 0 lub 1.
• Wystarczająca funkcja rezerwy szpiku kostnego: a) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/μL, chyba że badacz uzna, że neutropenia jest spowodowana podstawową białaczką; b) Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μL, chyba że badacz uzna, że małopłytkowość jest spowodowana podstawową białaczką; c) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 100/μL.
• Wystarczająca czynność nerek, wątroby, płuc i serca: a) Klirens kreatyniny (oszacowany wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min; b) Aminotransferaza alaninowa/asparaginianowa w surowicy ≤ 2,5 razy górna granica normy; c) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dL, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta; d) Frakcja wyrzutowa ≥ 50%, bez znaczenia klinicznego w wysięku osierdziowym określonym przez echokardiografię (ECHO) i bez znaczenia klinicznego w elektrokardiogramie (EKG); e) Nasycenie tlenem w punkcie wyjścia > 92%, bez klinicznie istotnego wysięku opłucnowego określonego przez obrazowanie klatki piersiowej.
• Antykoncepcja: Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.
• Test ciążowy: Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci z rozpoznaniem ostrej białaczki promielocytowej.
• Pacjenci, którzy przeszli autologiczną transplantację hematopoetycznych komórek macierzystych (SCT) w ciągu 6 tygodni przed rejestracją.
• Pacjenci, którzy otrzymali infuzję limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Pacjenci z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia II-IV.
• Pacjenci z aktywną chorobą obejmującą ośrodkowy układ nerwowy.
• Pacjenci z wywiadem innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak lub raka in situ (takiego jak rak szyjki macicy, rak pęcherza moczowego lub rak piersi), którzy byli wolni od choroby przez co najmniej 3 lata od ostatniego leczenia radykalnego, mogą zostać włączeni.
• Pacjenci z wywiadem ciężkich reakcji nadwrażliwości na leki aminoglikozydowe.
• Pacjenci z zespołami genetycznymi związanymi z niewydolnością szpiku kostnego.
• Pacjenci z zespołami dziedzicznymi zwiększającymi ryzyko allo-SCT, takimi jak zespół Downa (trisomia 21), powinni zostać wykluczeni.
• Osoby z wywiadem zawału mięśnia sercowego, angioplastyki wieńcowej lub wszczepienia stentu, niestabilnej dławicy piersiowej, zastoinowej niewydolności serca w klasie II lub wyższej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, migotania przedsionków lub innych klinicznie istotnych chorób serca w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.
• Pacjenci z białaczką obejmującą przedsionki lub komory.
• Osoby z wywiadem objawowej zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, lub wywiadem DVT dystalnej części kończyny górnej w ciągu 3 miesięcy przed kondycjonowaniem.
• Pacjenci z pierwotnymi niedoborami odporności.
• Osoby z wywiadem zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub ostrego lub przewlekłego aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi.
• Osoby z istniejącymi lub podejrzewanymi infekcjami grzybiczymi, bakteryjnymi, wirusowymi lub innymi niekontrolowanymi infekcjami.
• Osoby, które otrzymały żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub spodziewają się otrzymać żywe szczepionki podczas badania.
• Osoby, które nie tolerują profilaktycznego leczenia przeciwgrzybiczego i przeciwbakteryjnego.
• Osoby z utrzymującą się toksycznością stopnia 2 lub wyższego z poprzednich zabiegów, z wyłączeniem toksyczności hematologicznej.
• Kobiety w wieku rozrodczym w ciąży lub karmiące piersią.