Klinische Studie zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von universellen CLL1-Chimären-Antigen-Rezeptor-T-Zellen bei rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Der Patient erfüllt die Diagnosekriterien für AML gemäß der WHO-Klassifikation der Tumoren des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes, fünfte Auflage (WHO-HAEM5) von 2022 und den Definitionen von rezidivierter und refraktärer AML in den „Chinesischen Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von rezidivierter und refraktärer akuter myeloischer Leukämie (Ausgabe 2023)“: Rezidivierte AML ist definiert als das Wiederauftreten von Leukämiezellen im peripheren Blut nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR) oder das Vorhandensein von mehr als 5% Blasten im Knochenmark (ausgeschlossen sind andere Ursachen wie Knochenmarkregeneration nach Konsolidierungschemotherapie) oder das Vorhandensein von Leukämiezellinfiltrationen an extramedullären Stellen. Refraktäre AML ist definiert als Fälle, die auf zwei Standardbehandlungskurse als Ersttherapie nicht ansprechen; Fälle, die innerhalb von 12 Monaten nach Erreichen einer CR und Konsolidierungstherapie rezidivieren; Fälle, die nach 12 Monaten rezidivieren und nicht auf konventionelle Chemotherapie ansprechen; Fälle mit zwei oder mehr Rezidiven; und Fälle mit persistierender extramedullärer Leukämie.
• Diagnose basierend auf Knochenmark- und/oder peripheren Blutmorphologie innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss.
• Leukämiezellen exprimieren CLL1 mit einem Anteil von mehr als 50%.
• Frühere Anwendung zugelassener zielgerichteter Medikamente für relevante Mutationen.
• Nach Behandlung mit CLL1 CAR-T muss der Proband einen bestätigten Stammzellspender haben. Verfügbar für eine potenzielle Allo-SCT jederzeit.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Ausreichende Knochenmarkreservefunktion: a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/µL, es sei denn, der Prüfarzt ist der Ansicht, dass die Neutropenie auf die zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist; b) Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL, es sei denn, der Prüfarzt ist der Ansicht, dass die Thrombozytopenie auf die zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist; c) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 100/µL.
• Ausreichende Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion: a) Kreatinin-Clearance (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min; b) Serum-Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase ≤ 2,5-fache der oberen Normgrenze; c) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom; d) Ejektionsfraktion ≥ 50%, ohne klinische Bedeutung von Perikardergüssen laut Echokardiogramm (ECHO) und ohne klinische Bedeutung im Elektrokardiogramm (EKG); e) Basale Sauerstoffsättigung > 92%, ohne klinisch signifikanten Pleuraerguss laut Thoraxbildgebung.
• Kontrazeption: Männliche und weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden zustimmen.
• Schwangerschaftstest: Weibliche Patienten mit Fortpflanzungspotenzial müssen einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit der Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie.
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor Einschluss eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss eine Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) erhalten haben.
• Patienten mit akuter Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) Grad II-IV.
• Patienten mit aktiver Erkrankung des zentralen Nervensystems.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer Malignome außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (wie Zervixkarzinom, Blasenkarzinom oder Brustkrebs), die seit der letzten kurativen Behandlung mindestens 3 Jahre krankheitsfrei waren, können eingeschlossen werden.
• Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Aminoglykosid-Medikamente.
• Patienten mit genetischen Syndromen im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen.
• Patienten mit hereditären Syndromen, die das Risiko einer Allo-SCT erhöhen, wie z.B. Down-Syndrom (Trisomie 21), sollten ausgeschlossen werden.
• Personen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, koronarer Angioplastie oder Stentimplantation, instabiler Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher, Vorhofflimmern oder anderen klinisch signifikanten Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor Einschluss.
• Patienten mit Leukämiebefall der Vorhöfe oder Ventrikel.
• Personen mit einer Vorgeschichte symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss oder einer Vorgeschichte distaler TVT der oberen Extremität innerhalb von 3 Monaten vor Konditionierung.
• Patienten mit primären Immundefekterkrankungen.
• Personen mit einer Vorgeschichte von Infektionen mit dem menschlichen Immundefizienzvirus (HIV) oder akuter oder chronischer aktiver Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
• Patienten mit psychischen Störungen.
• Personen mit bestehenden oder vermuteten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen unkontrollierten Infektionen.
• Personen, die innerhalb von 4 Wochen vor Einschluss Lebendimpfstoffe erhalten haben oder während der Studie Lebendimpfstoffe erhalten sollen.
• Personen, die prophylaktische Antimykotika- und Antibiotikabehandlungen nicht tolerieren können.
• Personen mit persistierender Toxizität Grad 2 oder höher aus vorherigen Behandlungen, mit Ausnahme hämatologischer Toxizität.
• Schwangere oder stillende Frauen im gebärfähigen Alter.