Fáze I studie prenatální intravenózní genové terapie s vektorem AAV9 exprimujícím lidskou beta-galaktosidázu u GM1 gangliosidózy typu I a typu II

Kriteria pro zařazení plodu do studie:

3. Živé plody ve stáří gestace 28 0/7 až 35 6/7 týdnů. 4. Diagnóza GM1 typu I nebo typu II in utero provedená genetickými analýzami z plodové vody, fetální krve, placentární tkáně nebo jiných vzorků získaných odběrem choriových klků (CVS), amniocentézou nebo kordocentézou.

1. V případě, že jsou rodiče identifikováni jako genetické přenašeče GM1 typu I nebo II, bude u plodu proveden diagnostický test k potvrzení diagnózy.
2. Pokud fetální genetické testování potvrdí známé mutace, nebude pro zařazení plodu nutné genetické testování rodičů.
3. Pokud je jedna z mutací varianta neznámého významu (VUS), ale existuje rodinná anamnéza (například sourozenec) s potvrzenou genetickou diagnózou a fenotypem onemocnění, splňuje to kritéria pro zařazení.
4. Případ musí být přezkoumán a přijat poradním výborem pro zápis (EAB) na základě dostupných klinických údajů (včetně věku nástupu a závažnosti onemocnění u postižených členů rodiny), klinického obrazu, přehledu literatury, dostupných případových studií a dostupných výzkumných testů (kromě výše uvedeného molekulárního testování).

Kriteria pro vyloučení plodu ze studie:

1. Plody s přidruženou závažnou strukturální anomálií, patogenní genetickou diagnózou nebo jiným stavem, který představuje vysoké riziko fetální mortality.

I když nelze vyjmenovat všechny možné vrozené nebo strukturální anomálie, které mohou být vylučující, následující budou tvrdými vyloučeními:

• Srdeční anomálie vyžadující neonatální chirurgický zákrok

• Atrezie jícnu nebo střeva
• Sakrokokcygeální teratomy
• Chromozomální anomálie (např. trisomie)
• Další závažné genetické stavy, které by ovlivnily přežití v raném věku (např. svalová dystrofie)
• Malformace placenty, která by ovlivnila bezpečnost prenatální intervence (např. placenta accreta)

Příklady menších problémů, které by nebyly vylučující, zahrnují drobné genetické nebo strukturální anomálie, které lze snadno léčit a neovlivní dlouhodobé přežití, jako jsou:

• Ztráta sluchu, kterou lze léčit sluchadly
• Chybění prstů
• Hypospádie, kterou lze korigovat rutinní poporodní operací

Kriteria pro zařazení matky do studie:

1. Těhotné ženy ve věku 18 let nebo starší, které nosí živý plod ve stáří gestace 28 0/7 až 35 6/7 týdnů
2. Identifikovány výše uvedenými prostředky jako těhotné s plodem s GM1 typu I nebo II
3. Schopnost samostatně podepsat informovaný souhlas a dodržovat požadavky studie

5. Mateřské protilátky anti-AAV9 <1:50. 6. Souhlasí s fetální pitvou v případě fetálního úmrtí

Kriteria pro vyloučení matky ze studie:

4. Těhotné ženy s jednou nebo více významnými přidruženými onemocněními, která by vylučovala fetální intervenci, včetně, ale ne omezeno na:

1. nemožnost dokončení zákroku z důvodu tělesné konstituce matky nebo polohy placenty
2. významné kardiopulmonární onemocnění
3. mirror syndrom
4. selhání koncových orgánů
5. alterovaný mentální stav
6. abrupce placenty
7. aktivní předčasný porod
8. předčasný odtok plodové vody. 5. Těhotné ženy, které vyžadují terapeutickou dávku antikoagulace do 24 hodin před nebo po intervenci.

a. Mateřské protilátky anti-AAV9 >1:50