Uno Studio di Fase I sul Trasferimento Genico Intravenoso Prenatale con un Vettore AAV9 che Esprime la Beta-galattosidasi Umana nella Gangliosidosi GM1 di Tipo I e Tipo II

Criteri di inclusione per il soggetto fetale:

3. Feti vivi con età gestazionale da 28 0/7 settimane a 35 6/7 settimane 4. Diagnosi di GM1 di Tipo I o Tipo II in utero mediante analisi genetiche eseguite su liquido amniotico, sangue fetale, tessuto placentare o altri campioni attraverso prelievo dei villi coriali (CVS), amniocentesi o cordocentesi.

1. Nel caso in cui i genitori vengano identificati come portatori genetici di GM1 di Tipo I o Tipo II, verrebbero eseguiti test diagnostici sul feto per confermare la diagnosi
2. Se i test genetici fetali confermano mutazioni note, i test genetici parentali non sarebbero necessari per arruolare il feto.
3. Se una delle mutazioni è una variante di significato sconosciuto (VUS), ma c'è una storia familiare (ad esempio un fratello) con diagnosi genetica confermata e fenotipo della malattia, questo soddisferebbe i criteri di inclusione.
4. Il caso deve essere esaminato e accettato dal comitato consultivo per l'arruolamento (EAB) sulla base dei dati clinici disponibili (inclusa l'età di esordio e la gravità della malattia dei familiari affetti), della presentazione clinica, della revisione della letteratura, degli studi di caso disponibili e dei saggi di ricerca disponibili (oltre ai test molecolari come sopra).

Criteri di esclusione per il soggetto fetale:

1. Feti con un'anomalia strutturale grave concomitante, diagnosi genetica patogena o altra condizione che presenta un alto rischio di mortalità fetale.

Sebbene non sia possibile elencare tutte le possibili anomalie congenite o strutturali che potrebbero essere motivo di esclusione, le seguenti saranno esclusioni definitive:

• Anomalia cardiaca che richiede intervento chirurgico neonatale

• Atresia esofagea o intestinale
• Teratomi sacrococcigei
• Anomalie cromosomiche (es. trisomie)
• Altre condizioni genetiche gravi che influenzerebbero la sopravvivenza nella prima infanzia (es. distrofia muscolare)
• Malformazione placentare che influenzerebbe la sicurezza dell'intervento prenatale (es. placenta accreta)

Esempi di problemi minori che non sarebbero motivo di esclusione includono anomalie genetiche o strutturali minori che possono essere facilmente trattate e non influenzerebbero la sopravvivenza a lungo termine, come:

• Perdita dell'udito che potrebbe essere trattata con apparecchi acustici
• Dita mancanti
• Ipospadia che può essere corretta con un intervento chirurgico postnatale di routine

Criteri di inclusione per il soggetto materno:

1. Donne in gravidanza di età pari o superiore a 18 anni, che portano un feto vivo con età gestazionale da 28 0/7 settimane a 35 6/7 settimane
2. Identificate attraverso i mezzi sopra elencati come portatrici di un feto con GM1 di Tipo I o II
3. Capacità di fornire il consenso informato scritto personalmente e di rispettare i requisiti dello studio

5. Anticorpi materni anti-AAV9 <1:50. 6. Consente l'autopsia fetale in caso di morte fetale

Criteri di esclusione per il soggetto materno:

4. Donne in gravidanza con una o più comorbidità significative che precluderebbero l'intervento fetale, inclusi, ma non limitati a:

1. impossibilità di completare la procedura a causa della costituzione corporea materna o della posizione placentare
2. malattia cardiopolmonare significativa
3. sindrome dello specchio
4. insufficienza d'organo terminale
5. stato mentale alterato
6. distacco di placenta
7. travaglio pretermine attivo
8. rottura prematura pretermine delle membrane. 5. Donne in gravidanza che richiedono dosaggio terapeutico di anticoagulanti entro 24 ore prima o dopo l'intervento.

a. Anticorpi materni anti-AAV9 >1:50