Um Estudo de Fase I de Transferência Génica Intravenosa Pré-natal com um Vetor AAV9 a Expressar Beta-galactosidase Humana na Gangliosidose GM1 Tipo I e Tipo II

Critérios de inclusão do sujeito fetal:

3. Fetos vivos com idade gestacional de 28 0/7 semanas a 35 6/7 semanas. 4. Diagnóstico de GM1 Tipo I ou Tipo II in utero por análises genéticas realizadas em líquido amniótico, sangue fetal, tecido placentário ou outras amostras através de biópsia de vilosidades coriónicas (BVC), amniocentese ou cordocentese.

1. No caso de os pais serem identificados como portadores genéticos de GM1 Tipo I ou Tipo II, seriam realizados testes de diagnóstico no feto para confirmar o diagnóstico.
2. Se o teste genético fetal confirmar mutações conhecidas, o teste genético dos pais não seria necessário para inscrever o feto.
3. Se uma das mutações for uma variante de significado desconhecido (VUS), mas houver histórico familiar (como um irmão) com diagnóstico genético confirmado e fenótipo da doença, isso preencheria os critérios de inclusão.
4. O caso deve ser revisto e aceite pelo comité consultivo de inscrição (EAB) com base nos dados clínicos disponíveis (incluindo idade de início e gravidade da doença dos familiares afetados), apresentação clínica, revisão da literatura, estudos de caso disponíveis e ensaios de investigação disponíveis (além do teste molecular acima mencionado).

Critérios de exclusão do sujeito fetal:

1. Fetos com uma anomalia estrutural grave concomitante, diagnóstico genético patogénico ou outra condição que apresente um alto risco de mortalidade fetal.

Embora não possam ser listadas todas as possíveis anomalias congénitas ou estruturais que possam ser excludentes, as seguintes serão exclusões definitivas:

• Anomalia cardíaca que requeira intervenção cirúrgica neonatal

• Atrésia esofágica ou intestinal
• Teratomas sacrococcígeos
• Anomalias cromossómicas (ex.: trissomias)
• Outras condições genéticas graves que afetariam a sobrevivência no início da vida (ex.: distrofia muscular)
• Malformação placentária que afetaria a segurança da intervenção pré-natal (ex.: placenta acreta)

Exemplos de problemas menores que não seriam excludentes incluem anomalias genéticas ou estruturais menores que podem ser facilmente tratadas e não afetariam a sobrevivência a longo prazo, tais como:

• Perda auditiva que possa ser tratada com aparelhos auditivos
• Dígitos ausentes
• Hipospádia que possa ser corrigida com uma cirurgia pós-natal de rotina

Critérios de inclusão do sujeito materno:

1. Mulheres grávidas com 18 anos ou mais, a carregar um feto vivo com idade gestacional de 28 0/7 semanas a 35 6/7 semanas
2. Identificadas pelos meios acima listados como portadoras de um feto com GM1 Tipo I ou II
3. Capacidade de dar consentimento informado por escrito por si mesma e cumprir os requisitos do estudo

5. Anticorpos maternos anti-AAV9 <1:50. 6. Consente na autópsia fetal em caso de óbito fetal

Critérios de exclusão do sujeito materno:

4. Mulheres grávidas com uma ou mais comorbidades significativas que impossibilitariam a intervenção fetal, incluindo, mas não se limitando a:

1. Incapacidade de completar o procedimento devido à constituição corporal materna ou localização da placenta
2. Doença cardiopulmonar significativa
3. Síndrome do espelho
4. Falência de órgão terminal
5. Estado mental alterado
6. Descolamento da placenta
7. Trabalho de parto pré-termo ativo
8. Rutura prematura de membranas pré-termo. 5. Mulheres grávidas que necessitem de dosagem terapêutica de anticoagulação nas 24 horas anteriores ou seguintes à intervenção.

a. Anticorpos maternos anti-AAV9 >1:50