En fase I-studie af prenatal intravenøs genoverførsel med en AAV9-vektor, der udtrykker human beta-galaktosidase ved type I og type II GM1-gangliosidose

Føtale deltagerinklusionskriterier:

3. Levende fostre i 28 0/7 til 35 6/7 ugers gestation 4. Diagnose af Type I eller Type II GM1 in utero ved genetiske analyser udført på fostervand, fostreblod, placentavæv eller andre prøver gennem chorionvillusprøvetagning (CVS), amniocentese eller cordocentese.

1. Hvis forældrene identificeres som genetiske bærere af Type I eller Type II GM1, vil diagnostisk testning af fostret blive udført for at bekræfte diagnosen
2. Hvis den fødsel genetiske testning bekræfter kendte mutationer, vil forældrenes genetiske testning ikke være nødvendig for at indskrive fostret.
3. Hvis en af mutationerne er en variant af ukendt signifikans (VUS), men der er en familiehistorie (såsom en søskende) med bekræftet genetisk diagnose og sygdomsfænotype, vil dette opfylde inklusionskriterierne.
4. Sagen skal gennemgås og accepteres af indskrivningsrådgivningsbestyrelsen (EAB) baseret på tilgængelige kliniske data (herunder sygdomsdebutalder og sygdomsalvor hos påvirkede familiemedlemmer), klinisk præsentation, litteraturgennemgang, tilgængelige casestudier og tilgængelige forskningsanalyser (udover molekylær testning som nævnt ovenfor).

Føtale deltagereksklusionskriterier:

1. Fostre med en samtidig alvorlig strukturel anomali, patogen genetisk diagnose eller anden tilstand, der udgør en høj risiko for fosterdød.

Mens alle mulige medfødte eller strukturelle anomalier, der kan være ekskluderende, ikke kan opregnes, vil følgende være hårde eksklusioner:

• Hjerteanomali, der kræver neonatal kirurgisk intervention

• Spiserørs- eller tarmatrezi
• Sakrokokcygeal teratom
• Kromosomale anomalier (f.eks. trisomier)
• Andre alvorlige genetiske tilstande, der vil påvirke overlevelsen tidligt i livet (f.eks. muskeldystrofi)
• Placentamisdannelse, der vil påvirke sikkerheden af prænatal intervention (f.eks. placenta accreta)

Eksempler på mindre problemer, der ikke vil være ekskluderende, inkluderer mindre genetiske eller strukturelle anomalier, der let kan behandles og ikke vil påvirke langtids overlevelse, såsom:

• Høretab, der kan behandles med høreapparater
• Manglende fingre eller tæer
• Hypospadi, der kan korrigeres med en rutinemæssig postnatal operation

Moders deltagerinklusionskriterier:

1. Gravide kvinder på 18 år eller ældre, der bærer et levende foster i 28 0/7 til 35 6/7 ugers gestation
2. Identificeret gennem ovenstående metoder til at bære et foster med GM1 Type I eller II
3. Evne til selv at give skriftligt informeret samtykke og overholde studiekravene

5. Moders anti-AAV9 antistoffer <1:50. 6. Samtykker til fosterobduktion i tilfælde af fosterdød

Moders deltagereksklusionskriterier:

4. Gravide kvinder med en eller flere signifikante komorbiditeter, der vil udelukke fosterintervention, herunder, men ikke begrænset til:

1. umulighed for at gennemføre proceduren på grund af moders kropsbygning eller placental placering
2. signifikant kardiopulmonal sygdom
3. mirror syndrome
4. endorgansvigt
5. ændret mental status
6. placental abruptio
7. aktiv for tidlig fødsel
8. for tidligt bristet fosterhinde. 5. Gravide kvinder, der kræver terapeutisk dosering af antikoagulation inden for 24 timer før eller efter interventionen.

a. Moders anti-AAV9 antistoffer >1:50