Eine Phase-I-Studie zur pränatalen intravenösen Gentherapie mit einem AAV9-Vektor, der humane Beta-Galaktosidase bei Typ I und Typ II GM1-Gangliosidose exprimiert

Einschlusskriterien für fetale Probanden:

3. Lebende Feten mit einer Gestationsdauer von 28 0/7 Wochen bis 35 6/7 Wochen 4. Diagnose von Typ I oder Typ II GM1 in utero durch genetische Analysen, die an Fruchtwasser, fetalem Blut, Plazentagewebe oder anderen Proben durch Chorionzottenbiopsie (CVS), Amniozentese oder Chordozentese durchgeführt wurden.

1. Falls die Eltern als genetische Träger von Typ I oder Typ II GM1 identifiziert werden, würde eine diagnostische Untersuchung des Fetus durchgeführt werden, um die Diagnose zu bestätigen
2. Wenn die fetale genetische Untersuchung bekannte Mutationen bestätigt, wäre eine elterliche genetische Untersuchung nicht erforderlich, um den Fetus einzuschließen.
3. Wenn eine der Mutationen eine Variante unbekannter Signifikanz (VUS) ist, aber eine Familienanamnese (z. B. ein Geschwisterkind) mit bestätigter genetischer Diagnose und Krankheitsphänotyp vorliegt, würde dies die Einschlusskriterien erfüllen.
4. Der Fall muss vom Einschlussbeirat (EAB) auf der Grundlage verfügbarer klinischer Daten (einschließlich Erkrankungsalter und Krankheitsschwere betroffener Familienmitglieder), klinischer Präsentation, Literaturrecherche, verfügbarer Fallstudien und verfügbarer Forschungsassays (zusätzlich zu den oben genannten molekularen Tests) geprüft und akzeptiert werden.

Ausschlusskriterien für fetale Probanden:

1. Feten mit einer gleichzeitig bestehenden schweren strukturellen Anomalie, pathologischen genetischen Diagnose oder anderen Erkrankung, die ein hohes Risiko für fetale Mortalität darstellt.

Obwohl nicht alle möglichen angeborenen oder strukturellen Anomalien aufgeführt werden können, die ausschließend sein könnten, gelten die folgenden als harte Ausschlusskriterien:

• Herzfehler, der einen chirurgischen Eingriff beim Neugeborenen erfordert

• Ösophagus- oder Darmatresie
• Sakrokokzygeale Teratome
• Chromosomenanomalien (z. B. Trisomien)
• Andere schwere genetische Erkrankungen, die das Überleben im frühen Leben beeinträchtigen würden (z. B. Muskeldystrophie)
• Plazentafehlbildung, die die Sicherheit der pränatalen Intervention beeinträchtigen würde (z. B. Plazenta accreta)

Beispiele für geringfügige Probleme, die nicht ausschließend wären, umfassen geringfügige genetische oder strukturelle Anomalien, die leicht behandelt werden können und die langfristige Überlebensfähigkeit nicht beeinträchtigen, wie:

• Hörverlust, der mit Hörgeräten behandelt werden könnte
• Fehlende Finger oder Zehen
• Hypospadie, die mit einer routinemäßigen postnatalen Operation korrigiert werden kann

Einschlusskriterien für mütterliche Probanden:

1. Schwangere Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter, die einen lebenden Feten mit einer Gestationsdauer von 28 0/7 Wochen bis 35 6/7 Wochen tragen
2. Durch die oben aufgeführten Mittel identifiziert, einen Feten mit GM1 Typ I oder II zu tragen
3. Fähigkeit, selbst eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben und die Anforderungen der Studie einzuhalten

5. Mütterliche Anti-AAV9-Antikörper <1:50. 6. Einwilligung zur fetalen Autopsie im Falle des fetalen Todes

Ausschlusskriterien für mütterliche Probanden:

4. Schwangere Frauen mit einer oder mehreren signifikanten Komorbiditäten, die eine fetale Intervention ausschließen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

1. Unfähigkeit, den Eingriff aufgrund des mütterlichen Körperbaus oder der Plazentalage abzuschließen
2. Signifikante kardiopulmonale Erkrankung
3. Spiegel-Syndrom
4. Endorganversagen
5. Veränderter mentaler Status
6. Plazentaablösung
7. Aktive Frühgeburt
8. Vorzeitiger Blasensprung. 5. Schwangere Frauen, die innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Intervention eine therapeutische Antikoagulation benötigen.

a. Mütterliche Anti-AAV9-Antikörper >1:50