Un estudio de fase I de transferencia génica intravenosa prenatal con un vector AAV9 que expresa beta-galactosidasa humana en la gangliosidosis GM1 tipo I y tipo II

Criterios de inclusión para el sujeto fetal:

3. Fetos vivos con una gestación de 28 0/7 semanas a 35 6/7 semanas. 4. Diagnóstico de GM1 tipo I o tipo II in utero mediante análisis genéticos realizados en líquido amniótico, sangre fetal, tejido placentario u otras muestras a través de muestreo de vellosidades coriónicas (CVS), amniocentesis o cordocentesis.

1. En caso de que se identifique a los padres como portadores genéticos de GM1 tipo I o tipo II, se realizarían pruebas de diagnóstico al feto para confirmar el diagnóstico.
2. Si las pruebas genéticas fetales confirman mutaciones conocidas, no sería necesario realizar pruebas genéticas parentales para inscribir al feto.
3. Si una de las mutaciones es una variante de significado desconocido (VUS), pero existe un historial familiar (como un hermano) con diagnóstico genético confirmado y fenotipo de la enfermedad, esto cumpliría los criterios de inclusión.
4. El caso debe ser revisado y aceptado por el comité asesor de inscripción (EAB) basándose en los datos clínicos disponibles (incluyendo la edad de inicio y la gravedad de la enfermedad de los familiares afectados), la presentación clínica, la revisión de la literatura, los estudios de caso disponibles y los ensayos de investigación disponibles (además de las pruebas moleculares mencionadas anteriormente).

Criterios de exclusión para el sujeto fetal:

1. Fetos con una anomalía estructural grave concurrente, diagnóstico genético patogénico u otra condición que presente un alto riesgo de mortalidad fetal.

Aunque no se pueden enumerar todas las posibles anomalías congénitas o estructurales que podrían ser excluyentes, las siguientes serán exclusiones definitivas:

• Anomalía cardíaca que requiera intervención quirúrgica neonatal

• Atresia esofágica o intestinal
• Teratomas sacrococcígeos
• Anomalías cromosómicas (p. ej., trisomías)
• Otras condiciones genéticas graves que afectarían la supervivencia temprana en la vida (p. ej., distrofia muscular)
• Malformación placentaria que afectaría la seguridad de la intervención prenatal (p. ej., placenta acreta)

Ejemplos de problemas menores que no serían excluyentes incluyen anomalías genéticas o estructurales menores que pueden tratarse fácilmente y no afectarían la supervivencia a largo plazo, como:

• Pérdida auditiva que podría tratarse con audífonos
• Falta de dedos
• Hipospadias que puede corregirse con una cirugía postnatal rutinaria

Criterios de inclusión para el sujeto materno:

1. Mujeres embarazadas de 18 años o más, que porten un feto vivo con una gestación de 28 0/7 semanas a 35 6/7 semanas
2. Identificadas a través de los medios mencionados anteriormente como portadoras de un feto con GM1 tipo I o II
3. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito por sí mismas y cumplir con los requisitos del estudio

5. Anticuerpos maternos anti-AAV9 <1:50. 6. Consiente en la autopsia fetal en caso de muerte fetal

Criterios de exclusión para el sujeto materno:

4. Mujeres embarazadas con una o más comorbilidades significativas que impedirían la intervención fetal, incluyendo, pero no limitándose a:

1. Incapacidad para completar el procedimiento debido al hábito corporal materno o la ubicación de la placenta
2. Enfermedad cardiopulmonar significativa
3. Síndrome del espejo
4. Fallo orgánico terminal
5. Estado mental alterado
6. Desprendimiento de placenta
7. Trabajo de parto pretérmino activo
8. Ruptura prematura de membranas pretérmino. 5. Mujeres embarazadas que requieran dosificación terapéutica de anticoagulación dentro de las 24 horas anteriores o posteriores a la intervención.

a. Anticuerpos maternos anti-AAV9 >1:50