Randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie fáze II srovnávající exemestan s tamoxifenem u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu (BabyTEARS)

Kritéria pro zařazení:

• Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez jiné lékařské příčiny. Pro potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které nepoužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii, lze použít vysokou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v rozmezí pro postmenopauzu.

• Musí být splněno jedno z následujících kritérií:

  • Nedávná (do 12 měsíců od data podpisu informovaného souhlasu) histologická diagnóza ER+ (>5%) DCIS (pacientky s DCIS by měly podstoupit konzervační léčbu prsu, tj. lumpektomii k odstranění nádoru s negativními chirurgickými okraji následovanou radioterapií (viz poznámka pod čarou 1 níže)) diagnóza do 3 let od HRL (ADH, LCIS, ALH), nebo;
  • Alespoň 3% riziko rakoviny prsu za 5 let (nebo 5% riziko za 10 let) podle jednoho z následujících rizikových modelů: kalkulačka rizika Breast Cancer Surveillance Consortium V3 nebo model Tyrer-Cuzick V8, nebo;
  • Známé nosičky germinální patogenní/pravděpodobně patogenní varianty v následujících genech s mírnou penetrancí (CHEK2 nebo ATM), nebo ženy s ozařováním hrudní stěny před 30. rokem věku
• Eastern Cooperative Oncology Group - Performance Status (ECOG-PS) 0-1
• Schopnost polykat perorální léky
• Do této studie jsou způsobilé účastnice s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Konkrétně jsou způsobilé všechny nádory diagnostikované 3 roky nebo déle s výjimkou prsu a endometria.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný dokument informovaného souhlasu
• Mamografie provedená do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu studie
• DEXA provedená do 12 měsíců před podpisem informovaného souhlasu studie
• Očekávaná délka života ≥ 10 let
• Normální jaterní testy a krevní obraz
• Negativní gynekologické vyšetření provedené do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu studie.

Zatímco DCIS a ADH jsou rutinně excidovány a léčba DCIS často zahrnuje radioterapii, lobulární neoplazie (ALH a klasická LCIS) se ve většině amerických center rutinně neodstraňují, pokud nejsou radiologicko-patologické nálezy nesouhlasné vzhledem k velmi nízkému riziku přidružené rakoviny.11,12 Účastnice s DCIS by měly podstoupit konzervační léčbu prsu, tj. lumpektomii k odstranění nádoru s negativními chirurgickými okraji následovanou radioterapií. Veškerý DCIS bude vyžadovat excizi s čistými okraji podle směrnic SSO/ASCO/ASTRO pro okraje u DCIS.88 Ve vybraných případech může být rozhodnuto o vynechání RT na základě nízkorizikových klinicko-patologických faktorů (např. věk>70, nízký stupeň, velikost < 1 cm a genomické testy, pokud jsou k dispozici) stejně jako preference pacienta po úplném projednání rizik a přínosů.

Vylučovací kritéria:

• Pre/perimenopauzální ženy: exemestan je účinný pouze u postmenopauzálních žen
• Anamnéza DVT nebo PE: tamoxifen může zvýšit sklon ke srážení krve
• Karcinom endometria: plná dávka tamoxifenu je spojena se zvýšeným rizikem karcinomu endometria
• Makulární poruchy: tamoxifen je spojen s poškozením sítnice
• Neschopnost dodržovat studijní procedury: standardní
• Předchozí užití antiestrogenů do 12 měsíců od data podpisu informovaného souhlasu studie: antiestrogeny mohou mít dlouhodobé účinky, které by mohly ovlivnit účinky studijního léku
• Užití hormonální substituční terapie (HRT) do 3 měsíců od data podpisu informovaného souhlasu studie: podobně, je žádoucí se vyhnout jakýmkoli dlouhotrvajícím účinkům před alternativním účinkem studijních léků
• Těžká osteoporóza (T skóre ≤ 2,5 v páteři nebo kyčli), nebo nedávná vertebrální fraktura (do 6 měsíců) neléčená kyselinou zoledronovou nebo denosumabem: Exemestan je inhibitor aromatázy, který může zhoršit úbytek kostní hmoty (osteoporózu)
• Aktuální užití terbinafinu, chinidinu, cinakalcetu, rifampicinu, fenytoinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, třezalky tečkované, warfarinu, erythromycinu, cyklosporinu, nifedipinu a jakékoli současné léčby antikoagulancii kumarinového typu: tyto léky soutěží o metabolické dráhy cytochromu P450 tamoxifenu a exemestanu
• Středně těžké nebo těžké poškození ledvin: Exemestan je eliminován stejně jaterním a renálním metabolismem
• Známá přecitlivělost na studijní léky: standardní

Kritéria způsobilosti pro screening

Pro registraci účastnice do screeningové fáze by mělo zúčastněné pracoviště poskytnout následující dokumenty:

Podepsaný formulář informovaného souhlasu účastnice

• Postmenopauzální stav a jedno z následujícího:

  • Histologická zpráva o ER-pozitivním DCIS do 12 měsíců, nebo HRL prsu do 3 let od data podpisu informovaného souhlasu, nebo;
  • Zpráva o hodnocení rizika ≥3 % za 5 let nebo 5 % za 10 let rakoviny prsu podle vybraného rizikového modelu (různá kritéria) do 6 měsíců od screeningu, nebo;
  • Dokumentace žen nosiček germinální patogenní/pravděpodobně patogenní varianty v genu s mírnou penetrancí (CHEK2 nebo ATM), nebo;
  • Dokumentovaná anamnéza radioterapie hrudní stěny před 30. rokem věku.
• Zařazení žen a menšin

Do studie budou rekrutovány pouze ženy, protože rakovina prsu je mnohem častější u žen než u mužů a protože exemestan je u mužů kontraindikován z důvodu rizika nekontrolované gonadální stimulace. Do této studie jsou způsobilé ženy všech ras a etnických skupin. Na zúčastněných pracovištích budou vynaloženy úsilí na zařazení žen z různých etnických a socioekonomických prostředí, včetně náboru nebělošských žen ve vybrané oblasti New Yorku.

Politika NIH vyžaduje, aby ženy a členové menšinových skupin a jejich subpopulace byly zahrnuty do všech biomedicínských a behaviorálních výzkumných projektů podporovaných NIH zahrnujících klinický výzkum definovaný NIH, pokud jasné a přesvědčivé odůvodnění a zdůvodnění nedosvědčí k uspokojení ředitele financujícího institutu a centra (IC), že zařazení je nevhodné s ohledem na zdraví subjektů nebo účel výzkumu. Vyloučení za jiných okolností určených ředitelem NIH na doporučení ředitele IC na základě přesvědčivého odůvodnění a zdůvodnění. Náklady nejsou přijatelným důvodem pro vyloučení, s výjimkou případů, kdy by studie duplikovala data z jiných zdrojů. Ženy v reprodukčním věku by neměly být rutinně vylučovány z účasti na klinickém výzkumu.