Ensayo Aleatorizado Doble Ciego de Fase II de Baby Exemestane versus Baby Tamoxifen en Mujeres Postmenopáusicas con Alto Riesgo de Cáncer de Mama (BabyTEARS)

Criterios de inclusión:

• El estado posmenopáusico se define⁸ como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico puede utilizarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal.

• Debe cumplirse alguno de los siguientes criterios:

  • Diagnóstico histológico reciente (dentro de los 12 meses desde la fecha de firma del formulario de consentimiento) de DCIS ER+ve (>5%) (las pacientes con DCIS deben haberse sometido a terapia conservadora de la mama, es decir, tumorectomía para extirpar el tumor con márgenes quirúrgicos negativos seguida de radioterapia (ver nota 1 a continuación)) diagnóstico dentro de los 3 años de HRL (ADH, LCIS, ALH), o;
  • Al menos un 3% de riesgo de cáncer de mama a 5 años (o 5% de riesgo a 10 años) según uno de los siguientes modelos de riesgo: la calculadora de riesgo del Consorcio de Vigilancia del Cáncer de Mama V3 o el modelo Tyrer-Cuzick V8, o;
  • Portadoras conocidas de una variante patógena/probablemente patógena germinal en los siguientes genes de penetrancia moderada (CHEK2 o ATM), o mujeres con irradiación de la pared torácica antes de los 30 años de edad
• Eastern Cooperative Oncology Group - Estado de desempeño (ECOG-PS) 0-1
• Capacidad para tragar medicamentos orales
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Específicamente, todos los cánceres diagnosticados desde hace 3 años o más, excepto los de mama y endometrio, son elegibles.
• Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Mamografía realizada hasta 6 meses antes de la firma del formulario de consentimiento del ensayo
• DEXA realizada hasta 12 meses antes de la firma del formulario de consentimiento del ensayo
• Esperanza de vida ≥ 10 años
• Pruebas de función hepática y recuento de células sanguíneas normales
• Examen ginecológico negativo realizado hasta 6 meses antes de la firma del formulario de consentimiento del ensayo.

⁵ Aunque el DCIS y el ADH se extirpan de forma rutinaria, y el tratamiento del DCIS a menudo incluye radioterapia, la neoplasia lobular (ALH y LCIS clásico) no se extirpa de forma rutinaria en la mayoría de los centros de EE. UU. a menos que los hallazgos radiológico-patológicos sean discordantes, dado el riesgo muy bajo de un cáncer asociado.11,12 Los participantes con DCIS deben haberse sometido a terapia conservadora de la mama, es decir, tumorectomía para extirpar el tumor con márgenes quirúrgicos negativos seguida de radioterapia. Todo DCIS requerirá escisión hasta márgenes claros según las pautas de márgenes SSO/ASCO/ASTRO para DCIS.88 En casos seleccionados, la decisión de omitir la RT podría tomarse de acuerdo con factores clínico-patológicos de bajo riesgo (por ejemplo, edad>70, bajo grado, tamaño < 1 cm y pruebas genómicas si están disponibles), así como la preferencia del paciente después de una discusión completa de los riesgos y beneficios.

Criterios de exclusión:

• Mujeres pre/perimenopáusicas: el exemestano solo es eficaz en mujeres posmenopáusicas
• Antecedentes de TVP o EP: el tamoxifeno puede aumentar la tendencia a la formación de coágulos sanguíneos
• Cáncer de endometrio: el tamoxifeno a dosis completa está asociado con un mayor riesgo de cánceres de endometrio
• Trastornos maculares: el tamoxifeno está asociado con daño retiniano
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio: estándar
• Uso previo de antiestrógenos dentro de los 12 meses desde la fecha de firma del formulario de consentimiento del ensayo: puede haber efectos de larga duración de los antiestrógenos que podrían influir en los efectos del fármaco del ensayo
• Uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) dentro de los 3 meses desde la fecha de firma del formulario de consentimiento del ensayo: de manera similar, se desea evitar cualquier efecto duradero antes del efecto alternativo de los fármacos del estudio
• Osteoporosis severa (puntuación T ≤ 2,5 en columna vertebral o cadera), o fractura vertebral reciente (dentro de los 6 meses) no tratada con ácido zoledrónico o denosumab: El exemestano es un inhibidor de la aromatasa que puede empeorar la pérdida ósea (osteoporosis)
• Uso actual de terbinafina, quinidina, cinacalcet, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, warfarina, eritromicina, ciclosporina, nifedipina y cualquier terapia anticoagulante concomitante del tipo cumarina: estos fármacos compiten por las vías metabólicas del citocromo P450 del tamoxifeno y el exemestano
• Deterioro renal moderado o severo: El exemestano se elimina igualmente por metabolismo hepático y renal
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio: estándar

Criterios de elegibilidad para el cribado

Para registrar a un participante en la fase de cribado, el sitio participante debe proporcionar los siguientes documentos:

Formulario de consentimiento del participante firmado

• Estado posmenopáusico, y alguno de los siguientes:

  • Informe histológico de DCIS ER-positivo dentro de los 12 meses, o HRL de la mama dentro de los 3 años desde la fecha de firma del formulario de consentimiento, o;
  • Informe de evaluación de riesgo ≥3% en 5 años o 5% en 10 años de cáncer de mama según el/los modelo(s) de riesgo seleccionado(s) diferentes criterios dentro de los 6 meses desde el cribado, o;
  • Documentación de mujeres portadoras de una variante patógena/probablemente patógena germinal en un gen de penetrancia moderada (CHEK2 o ATM), o;
  • Antecedentes documentados de radioterapia en la pared torácica antes de los 30 años de edad.
• Inclusión de mujeres y minorías

Solo se reclutarán mujeres en el estudio, dado que el cáncer de mama es mucho más frecuente en mujeres que en hombres y porque el exemestano está contraindicado en hombres debido al riesgo de estimulación gonadal no controlada. Las mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo. En los sitios participantes, se harán esfuerzos para inscribir mujeres de diversos orígenes étnicos y socioeconómicos, incluido el reclutamiento de mujeres no blancas en un área seleccionada de la ciudad de Nueva York.

La política del NIH requiere que las mujeres y los miembros de grupos minoritarios y sus subpoblaciones sean incluidos en todos los proyectos de investigación biomédica y conductual apoyados por el NIH que involucren investigación clínica definida por el NIH, a menos que una justificación y fundamentación claras y convincentes establezcan, a satisfacción del Director del Instituto y Centro (IC) financiador, que la inclusión es inapropiada con respecto a la salud de los sujetos o el propósito de la investigación. Exclusión bajo otras circunstancias designadas por el Director del NIH, a recomendación de un Director de IC basada en una justificación y fundamentación convincentes. El costo no es una razón aceptable para la exclusión, excepto cuando el estudio duplicaría datos de otras fuentes. Las mujeres en edad fértil no deben ser excluidas rutinariamente de la participación en la investigación clínica.