Randomiseret, dobbeltblind fase II-forsøg med Baby Exemestane versus Baby Tamoxifen hos postmenopausale kvinder med høj risiko for brystkræft (BabyTEARS)

Inklusionskriterier:

• Postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt niveau af follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi.

• Mindst et af følgende kriterier skal være opfyldt:

  • Nylig (inden for 12 måneder fra datoen for underskrift af samtykkeerklæringen) histologisk diagnose af ER+ (>5%) DCIS (patienter med DCIS skal have gennemgået brystbevarende terapi, dvs. lumpektomi for at fjerne tumor med negative kirurgiske marginer efterfulgt af stråleterapi (se fodnote 1 nedenfor)) diagnose inden for 3 år efter HRL (ADH, LCIS, ALH), eller;
  • Mindst 3% brystkræftrisiko ved 5 år (eller 5% risiko ved 10 år) ifølge en af følgende risikomodeller: Breast Cancer Surveillance Consortium-risikoberegner V3 eller Tyrer-Cuzick-model V8, eller;
  • Kendte bærere af en germline patogen/sandsynlig patogen variant i følgende moderate penetransgener (CHEK2 eller ATM), eller kvinder med brystvægsbestråling før 30 års alder
• Eastern Cooperative Oncology Group - Performance Status (ECOG-PS) 0-1
• I stand til at sluge orale lægemidler
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektvurderingen af den undersøgte behandlingsregime, er berettiget til denne undersøgelse. Specifikt er alle kræftformer diagnosticeret for 3 år eller længere undtagen bryst- og endometriekræft berettigede.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring
• Mammografi udført op til 6 måneder før underskrift af forsøgets samtykkeerklæring
• DEXA udført op til 12 måneder før underskrift af forsøgets samtykkeerklæring
• Forventet levetid ≥ 10 år
• Normale leverfunktionsprøver og blodceltælling
• Negativ gynækologisk undersøgelse udført op til 6 måneder før underskrift af forsøgets samtykkeerklæring.

Mens DCIS og ADH rutinemæssigt fjernes kirurgisk, og behandling af DCIS ofte inkluderer stråleterapi, fjernes lobulær neoplasie (ALH og klassisk LCIS) ikke rutinemæssigt i de fleste amerikanske centre, medmindre radiologisk-patologiske fund er uoverensstemmende på grund af den meget lave risiko for en associeret kræft.11,12 Deltagere med DCIS skal have gennemgået brystbevarende terapi, dvs. lumpektomi for at fjerne tumor med negative kirurgiske marginer efterfulgt af stråleterapi. Alt DCIS vil kræve ekscision til klare marginer i henhold til SSO/ASCO/ASTRO marginretningslinjer for DCIS.88 I udvalgte tilfælde kan beslutningen om at udelade RT tages i henhold til lavrisiko klinisk-patologiske faktorer (f.eks. alder>70, lav grad, størrelse < 1 cm og genomiske analyser, hvis tilgængelige) samt patientpræferencer efter fuld diskussion af risici og fordele.

Eksklusionskriterier:

• Præ/perimenopausale kvinder: exemestan er kun effektivt hos postmenopausale kvinder
• Historie om DVT eller PE: tamoxifen kan øge tendensen til blodpropper
• Endometriekræft: fuld dosis tamoxifen er forbundet med øget risiko for endometriekræft
• Makulære lidelser: tamoxifen er forbundet med nethindeskade
• Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer: standard
• Tidligere brug af antiøstrogener inden for 12 måneder fra datoen for underskrift af forsøgets samtykkeerklæring: der kan være langvarige effekter fra antiøstrogener, der kan påvirke forsøgslægemidlets effekter
• Brug af hormonersatningsterapi (HRT) inden for 3 måneder fra datoen for underskrift af forsøgets samtykkeerklæring: tilsvarende ønskes der at undgå langvarige effekter før alternativ effekt fra undersøgelseslægemidler
• Alvorlig osteoporose (T-score ≤ 2,5 enten i rygsøjle eller hofte), eller nyligt brud i ryghvirvel (inden for 6 måneder) ikke behandlet med zoledronsyre eller denosumab: Exemestan er en aromatasehæmmer, der kan forværre knogletab (osteoporose)
• Nuværende brug af terbinafin, kinidin, cinacalcet, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon, warfarin, erythromycin, cyclosporin, nifedipin og enhver samtidig coumarin-type antikoagulant terapi: disse lægemidler konkurrerer om Cytochrom P450 metabolske veje for tamoxifen og exemestan
• Moderat eller svær nyreinsufficiens: Exemestan elimineres lige meget af lever- og nyrestofskifte
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler: standard

Screeningsberettigelseskriterier

For at registrere en deltager til screeningsfasen, skal følgende dokumenter fremskaffes af det deltagende center:

Underskrevet deltagersamtykkeerklæring

• Postmenopausal status, og mindst et af følgende:

  • Histologisk rapport om ER-positiv DCIS inden for 12 måneder, eller HRL i brystet inden for 3 år fra datoen for underskrift af samtykkeerklæringen, eller;
  • Rapport om risikovurdering ≥3% om 5 år eller 5% om 10 år for brystkræft ifølge den/de udvalgte risikomodeller(er) forskellige kriterier inden for 6 måneder fra screening, eller;
  • Dokumentation af kvindelige bærere af en germline patogen/sandsynlig patogen variant i en moderat penetransgen (CHEK2 eller ATM), eller;
  • Dokumenteret historie om brystvægsstråleterapi før 30 års alder.
• Inklusion af Kvinder og Minoriteter

Kun kvinder vil blive rekrutteret til undersøgelsen, da brystkræft er meget hyppigere hos kvinder end mænd, og fordi exemestan er kontraindiceret hos mænd på grund af risiko for ukontrolleret gonadstimulering. Kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne undersøgelse. På deltagende centre vil der blive gjort en indsats for at inddrage kvinder fra forskellige etniske og socioøkonomiske baggrunde, herunder rekruttering af ikke-hvide kvinder i et udvalgt område i New York City.

NIH-politik kræver, at kvinder og medlemmer af minoritetsgrupper og deres underpopulationer inkluderes i alle NIH-støttede biomedicinske og adfærdsmæssige forskningsprojekter, der involverer NIH-defineret klinisk forskning, medmindre en klar og overbevisende begrundelse og begrundelse fastslår til tilfredshed for det finansierende institut- og centerdirektør (IC), at inklusion er upassende med hensyn til forsøgspersonernes sundhed eller forskningens formål. Eksklusion under andre omstændigheder udpeget af direktøren for NIH, på anbefaling af en IC-direktør baseret på en overbevisende begrundelse og begrundelse. Omkostninger er ikke en acceptabel årsag til eksklusion, undtagen når undersøgelsen ville duplikere data fra andre kilder. Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke rutinemæssigt udelukkes fra deltagelse i klinisk forskning.