Randomisierte doppelblinde Phase-II-Studie von Baby-Exemestan versus Baby-Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko (BabyTEARS)

Einschlusskriterien:

• Postmenopausaler Zustand wird definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Follikel-stimulierender Hormon (FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen verwendet werden, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.

• Eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:

  • Kürzlich (innerhalb von 12 Monaten ab Datum der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung) histologische Diagnose von ER+ve (>5%) DCIS (Patientinnen mit DCIS sollten eine brusterhaltende Therapie erhalten haben, d.h. Lumpektomie zur Entfernung des Tumors mit negativen chirurgischen Rändern gefolgt von Strahlentherapie (siehe Fußnote 1 unten)) Diagnose innerhalb von 3 Jahren nach HRL (ADH, LCIS, ALH), oder;
  • Mindestens 3% Brustkrebsrisiko innerhalb von 5 Jahren (oder 5% Risiko innerhalb von 10 Jahren) gemäß einem der folgenden Risikomodelle: Breast Cancer Surveillance Consortium Risikorechner V3 oder Tyrer-Cuzick-Modell V8 oder;
  • Bekannte Trägerinnen einer germinalen pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Variante in den folgenden Genen mit moderater Penetranz (CHEK2 oder ATM) oder Frauen mit Brustwandbestrahlung vor dem 30. Lebensjahr
• Eastern Cooperative Oncology Group - Performance Status (ECOG-PS) 0-1
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Teilnehmerinnen mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet. Insbesondere sind alle Krebsarten, die seit 3 Jahren oder länger diagnostiziert wurden, außer Brust- und Endometriumkrebs, geeignet.
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Mammographie, die bis zu 6 Monate vor der Unterschrift auf der Studien-Einwilligungserklärung durchgeführt wurde
• DEXA, die bis zu 12 Monate vor der Unterschrift auf der Studien-Einwilligungserklärung durchgeführt wurde
• Lebenserwartung ≥ 10 Jahre
• Normale Leberfunktionstests und Blutbild
• Negativer gynäkologischer Untersuchungsbefund, der bis zu 6 Monate vor der Unterschrift auf der Studien-Einwilligungserklärung durchgeführt wurde.

Während DCIS und ADH routinemäßig entfernt werden und die Behandlung von DCIS oft Strahlentherapie einschließt, werden lobuläre Neoplasien (ALH und klassisches LCIS) in den meisten US-Zentren nicht routinemäßig entfernt, es sei denn, radiologisch-pathologische Befunde sind diskordant, angesichts des sehr geringen Risikos eines assoziierten Krebses.11,12 Teilnehmerinnen mit DCIS sollten eine brusterhaltende Therapie erhalten haben, d.h. Lumpektomie zur Entfernung des Tumors mit negativen chirurgischen Rändern gefolgt von Strahlentherapie. Alle DCIS erfordern eine Exzision bis zu freien Rändern gemäß den SSO/ASCO/ASTRO-Randrichtlinien für DCIS.88 In ausgewählten Fällen kann die Entscheidung, auf RT zu verzichten, gemäß klinisch-pathologischen Risikofaktoren niedrigen Risikos (z.B. Alter >70, niedriger Grad, Größe < 1 cm und genomische Tests, falls verfügbar) sowie Patientenpräferenz nach vollständiger Diskussion der Risiken und Vorteile getroffen werden.

Ausschlusskriterien:

• Prä-/perimenopausale Frauen: Exemestan ist nur bei postmenopausalen Frauen wirksam
• Anamnese von DVT oder PE: Tamoxifen kann die Neigung zur Blutgerinnung erhöhen
• Endometriumkarzinom: Vollständige Dosis Tamoxifen ist mit einem erhöhten Risiko für Endometriumkarzinome verbunden
• Makuläre Störungen: Tamoxifen ist mit Netzhautschäden verbunden
• Unfähigkeit, Studienverfahren einzuhalten: Standard
• Frühere Anwendung von Antiöstrogenen innerhalb von 12 Monaten ab dem Datum der Unterschrift auf der Studien-Einwilligungserklärung: Es kann lang anhaltende Wirkungen von Antiöstrogenen geben, die die Wirkung der Studienmedikamente beeinflussen könnten
• Anwendung von Hormonersatztherapie (HRT) innerhalb von 3 Monaten ab dem Datum der Unterschrift auf der Studien-Einwilligungserklärung: Ebenso soll vermieden werden, dass lang anhaltende Wirkungen vor alternativen Wirkungen der Studienmedikamente bestehen
• Schwere Osteoporose (T-Score ≤ 2,5 an Wirbelsäule oder Hüfte) oder kürzlicher Wirbelfraktur (innerhalb von 6 Monaten), die nicht mit Zoledronsäure oder Denosumab behandelt wurde: Exemestan ist ein Aromatasehemmer, der den Knochenverlust (Osteoporose) verschlimmern kann
• Aktuelle Anwendung von Terbinafin, Chinidin, Cinacalcet, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Warfarin, Erythromycin, Cyclosporin, Nifedipin und jeglicher begleitenden Cumarin-Typ-Antikoagulanzientherapie: Diese Medikamente konkurrieren um die Cytochrom-P450-Metabolisierungswege von Tamoxifen und Exemestan
• Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung: Exemestan wird gleichermaßen durch Leber- und Nierenstoffwechsel ausgeschieden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente: Standard

Eignungskriterien für das Screening

Um eine Teilnehmerin für die Screening-Phase zu registrieren, sollten vom teilnehmenden Standort folgende Dokumente bereitgestellt werden:

Unterzeichnete Teilnehmer-Einwilligungserklärung

• Postmenopausaler Status und eines der folgenden:

  • Histologischer Bericht von ER-positivem DCIS innerhalb von 12 Monaten oder HRL der Brust innerhalb von 3 Jahren ab Datum der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung, oder;
  • Bericht über Risikobewertung ≥3% innerhalb von 5 Jahren oder 5% innerhalb von 10 Jahren für Brustkrebs gemäß den ausgewählten Risikomodell(en) unterschiedlichen Kriterien innerhalb von 6 Monaten ab Screening, oder;
  • Dokumentation von Frauen, die Trägerinnen einer germinalen pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Variante in einem Gen mit moderater Penetranz (CHEK2 oder ATM) sind, oder;
  • Dokumentierte Anamnese von Brustwandbestrahlung vor dem 30. Lebensjahr.
• Einschluss von Frauen und Minderheiten

In der Studie werden nur Frauen rekrutiert, da Brustkrebs bei Frauen viel häufiger auftritt als bei Männern und weil Exemestan bei Männern aufgrund des Risikos einer unkontrollierten gonadalen Stimulation kontraindiziert ist. Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet. An teilnehmenden Standorten werden Anstrengungen unternommen, Frauen aus verschiedenen ethnischen und sozioökonomischen Hintergründen einzuschließen, einschließlich der Rekrutierung von nicht-weißen Frauen in einem ausgewählten Gebiet von New York City.

Die NIH-Richtlinie erfordert, dass Frauen und Angehörige von Minderheitengruppen und deren Subpopulationen in alle NIH-unterstützten biomedizinischen und verhaltensbezogenen Forschungsprojekte einbezogen werden, die NIH-definierte klinische Forschung umfassen, es sei denn, eine klare und überzeugende Begründung und Rechtfertigung stellt zur Zufriedenheit des Finanzierungsinstituts & Zentrums (IC)-Direktors fest, dass der Einschluss in Bezug auf die Gesundheit der Probanden oder den Zweck der Forschung unangemessen ist. Ausschluss unter anderen Umständen, die vom Direktor, NIH, auf Empfehlung eines IC-Direktors basierend auf einer überzeugenden Begründung und Rechtfertigung festgelegt werden. Kosten sind kein akzeptabler Grund für den Ausschluss, es sei denn, die Studie würde Daten aus anderen Quellen duplizieren. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht routinemäßig von der Teilnahme an klinischer Forschung ausgeschlossen werden.