Ensaio Randomizado de Dupla Ocultação Fase II de Baby Exemestano Versus Baby Tamoxifeno em Mulheres Pós-Menopáusicas com Alto Risco de Cancro da Mama (BabyTEARS)

Critérios de Inclusão:

• O estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível elevado de hormona folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não utilizam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

• Deve ser cumprido um dos seguintes critérios:

  • Diagnóstico histológico recente (dentro de 12 meses a partir da data da assinatura do formulário de consentimento) de DCIS ER+ve (>5%) (as doentes com DCIS devem ter sido submetidas a terapia conservadora da mama, ou seja, lumpectomia para remover o tumor com margens cirúrgicas negativas seguida de radioterapia (ver nota de rodapé 1 abaixo)) diagnóstico dentro de 3 anos de HRL (ADH, LCIS, ALH), ou;
  • Pelo menos 3% de risco de cancro da mama em 5 anos (ou 5% de risco em 10 anos) de acordo com um dos seguintes modelos de risco: a calculadora de risco do Breast Cancer Surveillance Consortium V3 ou o modelo Tyrer-Cuzick V8, ou;
  • Portadoras conhecidas de uma variante germinativa patogénica/provavelmente patogénica nos seguintes genes de penetrância moderada (CHEK2 ou ATM), ou mulheres com irradiação da parede torácica antes dos 30 anos de idade
• Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG-PS) 0-1
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Participantes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio. Especificamente, todos os cancros diagnosticados há 3 anos ou mais, exceto mama e endometrial, são elegíveis.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Mamografia realizada até 6 meses antes da assinatura do formulário de consentimento do ensaio
• DEXA realizada até 12 meses antes da assinatura do formulário de consentimento do ensaio
• Esperança de vida ≥ 10 anos
• Testes de função hepática e contagem de células sanguíneas normais
• Exame ginecológico negativo realizado até 6 meses antes da assinatura do formulário de consentimento do ensaio.

¹ Embora o DCIS e o ADH sejam rotineiramente excisados, e o tratamento do DCIS muitas vezes inclua radioterapia, a neoplasia lobular (ALH e LCIS clássica) não é rotineiramente excisada na maioria dos centros dos EUA, a menos que os achados radiológico-patológicos sejam discordantes, dada o risco muito baixo de um cancro associado.11,12 As participantes com DCIS devem ter sido submetidas a terapia conservadora da mama, ou seja, lumpectomia para remover o tumor com margens cirúrgicas negativas seguida de radioterapia. Todo o DCIS exigirá excisão até margens limpas de acordo com as diretrizes de margens SSO/ASCO/ASTRO para DCIS.88 Em casos selecionados, a decisão de omitir a RT pode ser tomada de acordo com fatores clínico-patológicos de baixo risco (por exemplo, idade>70, baixo grau, tamanho < 1 cm, e ensaios genómicos se disponíveis), bem como preferência da doente após discussão completa dos riscos e benefícios.

Critérios de Exclusão:

• Mulheres pré/perimenopáusicas: o exemestano é eficaz apenas em mulheres pós-menopáusicas
• Histórico de TVP ou EP: o tamoxifeno pode aumentar a tendência para coágulos sanguíneos
• Cancro endometrial: o tamoxifeno em dose completa está associado a um risco aumentado de cancros endometriais
• Distúrbios maculares: o tamoxifeno está associado a danos retinianos
• Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo: padrão
• Uso prévio de antiestrogénios dentro de 12 meses a partir da data da assinatura do formulário de consentimento do ensaio: pode haver efeitos de longa duração dos antiestrogénios que poderiam influenciar os efeitos do medicamento do ensaio
• Uso de terapia de reposição hormonal (TRH) dentro de 3 meses a partir da data da assinatura do formulário de consentimento do ensaio: similarmente, deseja-se evitar qualquer efeito duradouro antes do efeito alternativo dos medicamentos do estudo
• Osteoporose grave (pontuação T ≤ 2,5 na coluna vertebral ou anca), ou fratura vertebral recente (dentro de 6 meses) não tratada com ácido zoledrónico ou denosumabe: O exemestano é um inibidor da aromatase que pode piorar a perda óssea (osteoporose)
• Uso atual de terbinafina, quinidina, cinacalcete, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva-de-são-joão, varfarina, eritromicina, ciclosporina, nifedipina e qualquer terapia anticoagulante concomitante do tipo cumarina: estes medicamentos competem pelas vias metabólicas do Citocromo P450 do tamoxifeno e exemestano
• Insuficiência renal moderada ou grave: O exemestano é eliminado igualmente pelo metabolismo hepático e renal
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo: padrão

Critérios de Elegibilidade para Rastreio

Para registar uma participante na fase de rastreio, os seguintes documentos devem ser fornecidos pelo centro participante:

Formulário de consentimento do participante assinado

• Estado pós-menopausa, e um dos seguintes:

  • Relatório histológico de DCIS ER-positivo dentro de 12 meses, ou HRL da mama dentro de 3 anos a partir da data da assinatura do formulário de consentimento, ou;
  • Relatório de avaliação de risco ≥3% em 5 anos ou 5% em 10 anos de cancro da mama de acordo com o(s) modelo(s) de risco selecionado(s) critérios diferentes dentro de 6 meses a partir do rastreio, ou;
  • Documentação de mulheres portadoras de uma variante germinativa patogénica/provavelmente patogénica num gene de penetrância moderada (CHEK2 ou ATM), ou;
  • Histórico documentado de radioterapia da parede torácica antes dos 30 anos de idade.
• Inclusão de Mulheres e Minorias

Apenas mulheres serão recrutadas no estudo, dado que o cancro da mama é muito mais frequente em mulheres do que em homens e porque o exemestano é contraindicado em homens devido ao risco de estimulação gonadal descontrolada. Mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este ensaio. Nos centros participantes, serão feitos esforços para recrutar mulheres de diversas origens étnicas e socioeconómicas, incluindo o recrutamento de mulheres não brancas numa área selecionada da cidade de Nova Iorque.

A política do NIH exige que mulheres e membros de grupos minoritários e suas subpopulações sejam incluídos em todos os projetos de pesquisa biomédica e comportamental apoiados pelo NIH envolvendo pesquisa clínica definida pelo NIH, a menos que uma justificação e fundamentação claras e convincentes estabeleçam, para satisfação do Diretor do Instituto & Centro (IC) financiador, que a inclusão é inadequada em relação à saúde dos sujeitos ou ao propósito da pesquisa. Exclusão sob outras circunstâncias designadas pelo Diretor do NIH, mediante recomendação de um Diretor de IC baseada numa justificação e fundamentação convincentes. O custo não é uma razão aceitável para exclusão, exceto quando o estudo duplicaria dados de outras fontes. Mulheres com potencial de engravidar não devem ser rotineiramente excluídas da participação em pesquisa clínica.