Studio di Fase II Randomizzato in Doppio Cieco su Baby Exemestane Versus Baby Tamoxifen in Donne in Post-Menopausa ad Alto Rischio di Carcinoma Mammario (BabyTEARS)

Criteri di inclusione:

• Stato postmenopausale definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva.

• Deve essere soddisfatto uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  • Diagnosi istologica recente (entro 12 mesi dalla data della firma del modulo di consenso) di DCIS ER+ve (>5%) (i pazienti con DCIS dovrebbero aver subito una terapia conservativa del seno, ovvero lumpectomia per rimuovere il tumore con margini chirurgici negativi seguita da radioterapia (vedere nota a piè di pagina 1 di seguito)) diagnosi entro 3 anni da HRL (ADH, LCIS, ALH), oppure;
  • Almeno il 3% di rischio di cancro al seno a 5 anni (o rischio del 5% a 10 anni) secondo uno dei seguenti modelli di rischio: il calcolatore di rischio del Breast Cancer Surveillance Consortium V3 o il modello Tyrer-Cuzick V8, oppure;
  • Portatrici note di una variante germinale patogena/probabilmente patogena nei seguenti geni a penetranza moderata (CHEK2 o ATM), o donne con irradiazione della parete toracica prima dei 30 anni
• Stato di Performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 0-1
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• I partecipanti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo studio. In particolare, sono idonei tutti i tumori diagnosticati da 3 anni o più, ad eccezione del seno e dell'endometrio.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
• Mammografia eseguita fino a 6 mesi prima della firma del modulo di consenso per lo studio
• DEXA eseguita fino a 12 mesi prima della firma del modulo di consenso per lo studio
• Aspettativa di vita ≥ 10 anni
• Test di funzionalità epatica e conta delle cellule del sangue normali
• Esame ginecologico negativo eseguito fino a 6 mesi prima della firma del modulo di consenso per lo studio.

¹ Mentre il DCIS e l'ADH vengono solitamente escissi, e il trattamento del DCIS spesso include la radioterapia, la neoplasia lobulare (ALH e LCIS classico) non viene solitamente escissa nella maggior parte dei centri statunitensi a meno che i reperti radiologico-patologici non siano discordanti, dato il rischio molto basso di un cancro associato.11,12 I partecipanti con DCIS dovrebbero aver subito una terapia conservativa del seno, ovvero lumpectomia per rimuovere il tumore con margini chirurgici negativi seguita da radioterapia. Tutto il DCIS richiederà l'escissione fino a margini liberi secondo le linee guida sui margini SSO/ASCO/ASTRO per il DCIS.88 In casi selezionati, la decisione di omettere la RT potrebbe essere presa in base a fattori clinico-patologici a basso rischio (ad esempio, età >70, basso grado, dimensione < 1 cm, e test genomici se disponibili) nonché alla preferenza del paziente dopo una discussione completa sui rischi e benefici.

Criteri di esclusione:

• Donne in pre/perimenopausa: l'exemestane è efficace solo nelle donne in postmenopausa
• Storia di TVP o PE: il tamoxifene può aumentare la tendenza alla formazione di coaguli di sangue
• Cancro endometriale: il tamoxifene a dose piena è associato a un aumento del rischio di tumori endometriali
• Disturbi maculari: il tamoxifene è associato a danni retinici
• Incapacità di rispettare le procedure dello studio: standard
• Uso precedente di antiestrogeni entro 12 mesi dalla data della firma del modulo di consenso per lo studio: gli antiestrogeni possono avere effetti di lunga durata che potrebbero influenzare gli effetti del farmaco in studio
• Uso della terapia ormonale sostitutiva (HRT) entro 3 mesi dalla data della firma del modulo di consenso per lo studio: analogamente, si desidera evitare qualsiasi effetto duraturo prima dell'effetto alternativo dei farmaci dello studio
• Osteoporosi grave (punteggio T ≤ 2,5 alla colonna vertebrale o all'anca), o frattura vertebrale recente (entro 6 mesi) non trattata con acido zoledronico o denosumab: l'exemestane è un inibitore dell'aromatasi che può peggiorare la perdita ossea (osteoporosi)
• Uso attuale di terbinafina, chinidina, cinacalcent, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, iperico, warfarin, eritromicina, ciclosporina, nifedipina e qualsiasi terapia anticoagulante concomitante di tipo cumarinico: questi farmaci competono per le vie metaboliche del Citocromo P450 del tamoxifene e dell'exemestane
• Insufficienza renale moderata o grave: l'exemestane viene eliminato in egual misura dal metabolismo epatico e renale
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio: standard

Criteri di idoneità per lo screening

Per registrare un partecipante alla fase di screening, il sito partecipante deve fornire i seguenti documenti:

Modulo di consenso del partecipante firmato

• Stato postmenopausale, e uno qualsiasi dei seguenti:

  • Referto istologico di DCIS ER-positivo entro 12 mesi, o HRL del seno entro 3 anni dalla data della firma del modulo di consenso, oppure;
  • Referto di valutazione del rischio ≥3% in 5 anni o 5% in 10 anni di cancro al seno secondo il/i modello/i di rischio selezionato/i criteri diversi entro 6 mesi dallo screening, oppure;
  • Documentazione di donne portatrici di una variante germinale patogena/probabilmente patogena in un gene a penetranza moderata (CHEK2 o ATM), oppure;
  • Storia documentata di radioterapia della parete toracica prima dei 30 anni.
• Inclusione di donne e minoranze

Solo le donne saranno reclutate nello studio dato che il cancro al seno è molto più frequente nelle donne che negli uomini e perché l'exemestane è controindicato negli uomini a causa del rischio di stimolazione gonadica incontrollata. Donne di tutte le razze e gruppi etnici sono idonee per questo studio. Nei siti partecipanti, si faranno sforzi per arruolare donne provenienti da contesti etnici e socioeconomici diversi, incluso il reclutamento di donne non bianche in un'area selezionata della città di New York.

La politica del NIH richiede che le donne e i membri dei gruppi minoritari e delle loro sottopopolazioni siano inclusi in tutti i progetti di ricerca biomedica e comportamentale sostenuti dal NIH che coinvolgono la ricerca clinica definita dal NIH, a meno che una chiara e convincente motivazione e giustificazione stabilisca, a soddisfazione del Direttore dell'Istituto & Centro (IC) finanziatore, che l'inclusione sia inappropriata rispetto alla salute dei soggetti o allo scopo della ricerca. Esclusione in altre circostanze designate dal Direttore del NIH, su raccomandazione di un Direttore di IC basata su una motivazione e giustificazione convincente. Il costo non è un motivo accettabile per l'esclusione, tranne quando lo studio duplicherebbe dati provenienti da altre fonti. Le donne in età fertile non dovrebbero essere escluse di routine dalla partecipazione alla ricerca clinica.