Longitudinální prognóza lymfoproliferativních projevů u primárních imunodeficiencí (PID-LP)

Primární imunodeficience (PID), označované také jako vrozené poruchy imunity, zahrnují široké a stále se rozšiřující spektrum geneticky definovaných poruch ovlivňujících vývoj a funkci imunitního systému. Zatímco historicky byly charakterizovány opakovanými nebo závažnými infekcemi, je nyní dobře prokázáno, že imunitní dysregulace představuje hlavní složku morbidity související s PID. Autoimunita, autoinflamace, granulomatózní onemocnění a lymfoproliferace jsou často pozorovány a mohou dominovat klinickému fenotypu.

Lymfoproliferativní projevy u PID zahrnují přetrvávající nebo opakovanou lymfadenopatii, splenomegalii, benigní lymfoidní hyperplazii, granulomatózní infiltraci a v některých případech progresi k lymfomu nebo jiným malignitám. Tyto projevy mohou zahrnovat sekundární lymfoidní orgány, ale také extranodální místa, jako jsou plíce (intersticiální plicní onemocnění, lymfoidní infiltráty), játra (nodulární regenerativní hyperplazie, fibróza), gastrointestinální trakt (lymfocytární nebo granulomatózní zánět) a další orgány. Orgánová dysfunkce sekundární k lymfoproliferaci může vést k významné morbiditě, včetně respiračního postižení, portální hypertenze, malabsorpce, cytopenií nebo nutnosti invazivních výkonů.

Několik nedávných studií vyhodnotilo cílené terapie ve vybraných molekulárních podskupinách PID spojených s imunitní dysregulací. Například inhibitory PI3Kδ prokázaly účinnost u syndromu aktivované PI3Kδ (APDS), abatacept prokázal přínos u deficitu CTLA4 nebo LRBA a inhibitory mTOR, jako je sirolimus, byly použity u autoimunitních lymfoproliferativních syndromů a příbuzných poruch. Tyto studie se však zaměřují na specifické genetické entity a terapeutické odpovědi v relativně krátkých sledovacích obdobích. Stále chybí komplexní longitudinální údaje popisující reálný vývoj lymfoproliferativních projevů napříč heterogenními populacemi PID.

Studie PID-LP je multicentrická retrospektivní longitudinální studie provedená ve třech francouzských terciárních referenčních centrech (Nancy, Štrasburk a Mety). Je navržena k analýze stávajících klinických údajů shromážděných během rutinní péče. Studijní populace zahrnuje pediatrické a dospělé pacienty s diagnostikovanou PID podle klasifikace Mezinárodní unie imunologických společností (IUIS), u kterých se vyvinula systémová lymfoproliferace (lymfadenopatie, splenomegalie, lymfom) a/nebo orgánové postižení přičitatelné lymfocytární nebo granulomatózní infiltraci v kontextu PID. Způsobilí pacienti musí mít alespoň 12 měsíců sledování po první diagnóze lymfoproliferace.

Primárním cílem je vyhodnotit výskyt závažných klinických událostí během sledování. Primární cíl je definován jako výskyt alespoň jedné z následujících událostí:

Úmrtí ze všech příčin;

Výskyt lymfomu nebo jiné malignity;

Klinicky významná orgánová dysfunkce přičitatelná lymfoproliferaci.

Orgánová dysfunkce je definována podle předem stanovených klinických, biologických a radiologických kritérií. Například plicní postižení zahrnuje přetrvávající pokles parametrů plicních funkcí (např. významné snížení FVC, FEV1 nebo DLCO), radiologickou progresi fibrózního nebo infiltračního onemocnění nebo potřebu dlouhodobé oxygenoterapie. Jaterní postižení zahrnuje pokročilou fibrózu, přetrvávající syntetickou dysfunkci nebo klinicky významnou portální hypertenzi. Gastrointestinální postižení zahrnuje prokázanou malabsorpci, chronické střevní selhání vyžadující nutriční podporu nebo chirurgické komplikace související se zánětlivými nebo lymfoproliferativními lézemi. Splenické komplikace zahrnují masivní splenomegalii spojenou s těžkými cytopeniemi, příznaky komprese, rupturu nebo splenektomii z klinických indikací.

Sekundární cíle zahrnují:

Popis longitudinálního vývoje systémové lymfoproliferace, včetně perzistence, progrese nebo regrese lymfadenopatie a splenomegalie, změn maximálního průměru lymfatických uzlin a potřeby invazivních diagnostických nebo terapeutických výkonů.

Popis vývoje orgánově specifického postižení (plicního, jaterního, gastrointestinálního) hodnoceného při diagnóze a při posledním dostupném sledování.

Identifikace prediktivních faktorů pro závažné klinické události. Kandidátské prediktory zahrnují demografické charakteristiky (věk, pohlaví), klinické příznaky při prezentaci, imunologické parametry (cytopenie, abnormality imunofenotypizace), genetické nálezy, radiologické charakteristiky a podávané léčby (imunosupresivní terapie, biologika, cílené terapie, chirurgie, buněčná terapie).

Statistické analýzy budou zahrnovat deskriptivní statistiku pro základní charakteristiky a výsledky. Analýzy času do události budou provedeny k popisu zpoždění mezi diagnózou lymfoproliferace a výskytem závažných událostí. K identifikaci prediktorů hlavních komplikací budou použity Coxovy modely proporcionálních rizik a Fine a Grayovy modely konkurenčních rizik, přičemž úmrtí bude v případě potřeby považováno za konkurenční událost.

Na základě exhausivní identifikace v rámci účastnících se center se očekává zařazení přibližně 60 pacientů diagnostikovaných mezi lety 2014 a 2025. Vzhledem k vzácnosti těchto stavů je studie především exploratorní a generující hypotézy.

Neexistuje žádný přímý individuální prospěch pro účastníky, protože studie je retrospektivní a neintervenční. Očekávaný kolektivní prospěch je však významný. Lepším charakterizováním přirozeného průběhu a prognostických faktorů lymfoproliferace spojené s PID si tato studie klade za cíl zlepšit stratifikaci rizika, informovat o strategiích klinického monitorování a podpořit návrh budoucích prospektivních a intervenčních studií zaměřených na prevenci závažného orgánového poškození a maligní transformace.