Prognosi Longitudinale delle Manifestazioni Linfoproliferative nelle Immunodeficienze Primarie (PID-LP)

Le immunodeficienze primitive (PID), note anche come errori congeniti dell'immunità, comprendono un ampio e crescente spettro di disturbi geneticamente definiti che influenzano lo sviluppo e la funzione del sistema immunitario. Sebbene storicamente caratterizzate da infezioni ricorrenti o gravi, è ormai ben stabilito che la disregolazione immunitaria rappresenta una componente importante della morbilità correlata alle PID. Autoimmunità, autoinfiammazione, malattia granulomatosa e linfoproliferazione sono frequentemente osservate e possono dominare il fenotipo clinico.

Le manifestazioni linfoproliferative nelle PID includono linfoadenopatia persistente o ricorrente, splenomegalia, iperplasia linfoide benigna, infiltrazione granulomatosa e, in alcuni casi, progressione verso linfoma o altre neoplasie maligne. Queste manifestazioni possono coinvolgere organi linfoidi secondari ma anche sedi extranodali come i polmoni (malattia polmonare interstiziale, infiltrati linfoidi), il fegato (iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi), il tratto gastrointestinale (infiammazione linfocitica o granulomatosa) e altri organi. La disfunzione d'organo secondaria alla linfoproliferazione può portare a una morbilità significativa, inclusi deficit respiratorio, ipertensione portale, malassorbimento, citopenie o la necessità di procedure invasive.

Diversi studi recenti hanno valutato terapie mirate in sottogruppi molecolari selezionati di PID associate a disregolazione immunitaria. Ad esempio, gli inibitori di PI3Kδ hanno dimostrato efficacia nella sindrome da PI3Kδ attivata (APDS), l'abatacept ha mostrato beneficio nella carenza di CTLA4 o LRBA e gli inibitori di mTOR come il sirolimus sono stati utilizzati nelle sindromi linfoproliferative autoimmuni e disturbi correlati. Tuttavia, questi studi si concentrano su entità genetiche specifiche e risposte terapeutiche in periodi di follow-up relativamente brevi. Manca ancora una raccolta completa di dati longitudinali che descrivano l'evoluzione nel mondo reale delle manifestazioni linfoproliferative in popolazioni eterogenee di PID.

Lo studio PID-LP è uno studio longitudinale retrospettivo multicentrico condotto in tre centri di riferimento terziari francesi (Nancy, Strasburgo e Metz). È progettato per analizzare i dati clinici esistenti raccolti durante l'assistenza di routine. La popolazione dello studio include pazienti pediatrici e adulti con diagnosi di PID secondo la classificazione dell'International Union of Immunological Societies (IUIS), che hanno sviluppato linfoproliferazione sistemica (linfoadenopatia, splenomegalia, linfoma) e/o coinvolgimento d'organo attribuibile a infiltrazione linfocitica o granulomatosa nel contesto della PID. I pazienti eleggibili devono avere almeno 12 mesi di follow-up dopo la prima diagnosi di linfoproliferazione.

L'obiettivo primario è valutare l'occorrenza di eventi clinici maggiori durante il follow-up. L'endpoint primario è definito come l'occorrenza di almeno uno dei seguenti:

Mortalità per tutte le cause;

Occorrenza di linfoma o altra neoplasia maligna;

Disfunzione d'organo clinicamente significativa attribuibile alla linfoproliferazione.

La disfunzione d'organo è definita secondo criteri clinici, biologici e radiologici predeterminati. Ad esempio, il coinvolgimento polmonare include un declino persistente dei parametri di funzione polmonare (ad esempio, riduzione significativa di FVC, FEV1 o DLCO), progressione radiologica della malattia fibrotica o infiltrativa o necessità di ossigenoterapia a lungo termine. Il coinvolgimento epatico include fibrosi avanzata, disfunzione sintetica persistente o ipertensione portale clinicamente significativa. Il coinvolgimento gastrointestinale include malassorbimento documentato, insufficienza intestinale cronica che richiede supporto nutrizionale o complicanze chirurgiche correlate a lesioni infiammatorie o linfoproliferative. Le complicanze spleniche includono splenomegalia massiva associata a citopenie gravi, sintomi da compressione, rottura o splenectomia per indicazioni cliniche.

Gli obiettivi secondari includono:

Descrizione dell'evoluzione longitudinale della linfoproliferazione sistemica, inclusa persistenza, progressione o regressione di linfoadenopatia e splenomegalia, cambiamenti nel diametro massimo dei linfonodi e necessità di procedure diagnostiche o terapeutiche invasive.

Descrizione dell'evoluzione del coinvolgimento d'organo specifico (polmonare, epatico, gastrointestinale), valutato alla diagnosi e all'ultimo follow-up disponibile.

Identificazione di fattori predittivi per eventi clinici maggiori. I predittori candidati includono caratteristiche demografiche (età, sesso), caratteristiche cliniche alla presentazione, parametri immunologici (citopenie, anomalie dell'immunofenotipizzazione), riscontri genetici, caratteristiche radiologiche e trattamenti somministrati (terapie immunosoppressive, biologici, terapie mirate, chirurgia, terapia cellulare).

Le analisi statistiche includeranno statistiche descrittive per le caratteristiche basali e gli esiti. Saranno eseguite analisi di sopravvivenza per descrivere il ritardo tra la diagnosi di linfoproliferazione e l'occorrenza di eventi maggiori. I modelli di rischi proporzionali di Cox e i modelli di rischio competitivo di Fine e Gray saranno utilizzati per identificare i predittori di complicanze maggiori, considerando la morte come evento competitivo ove appropriato.

Circa 60 pazienti diagnosticati tra il 2014 e il 2025 sono previsti per l'inclusione, basandosi sull'identificazione esaustiva all'interno dei centri partecipanti. Data la rarità di queste condizioni, lo studio è principalmente esplorativo e generatore di ipotesi.

Non vi è alcun beneficio individuale diretto per i partecipanti, poiché lo studio è retrospettivo e non interventistico. Tuttavia, il beneficio collettivo atteso è sostanziale. Caratterizzando meglio la storia naturale e i fattori prognostici della linfoproliferazione associata a PID, questo studio mira a migliorare la stratificazione del rischio, informare le strategie di monitoraggio clinico e supportare la progettazione di futuri studi prospettici e interventistici mirati a prevenire danni d'organo gravi e trasformazione maligna.