Pronóstico Longitudinal de las Manifestaciones Linfoproliferativas en las Inmunodeficiencias Primarias (PID-LP)

Las inmunodeficiencias primarias (IDP), también denominadas errores congénitos de la inmunidad, abarcan un amplio y creciente espectro de trastornos definidos genéticamente que afectan al desarrollo y la función del sistema inmunitario. Aunque históricamente se caracterizaban por infecciones recurrentes o graves, ahora está bien establecido que la desregulación inmunitaria representa un componente principal de la morbilidad relacionada con las IDP. La autoinmunidad, la autoinflamación, la enfermedad granulomatosa y la linfoproliferación se observan con frecuencia y pueden dominar el fenotipo clínico.

Las manifestaciones linfoproliferativas en las IDP incluyen linfadenopatía persistente o recurrente, esplenomegalia, hiperplasia linfoide benigna, infiltración granulomatosa y, en algunos casos, progresión a linfoma u otras neoplasias malignas. Estas manifestaciones pueden afectar a órganos linfoides secundarios, pero también a sitios extranodales como los pulmones (enfermedad pulmonar intersticial, infiltrados linfoides), el hígado (hiperplasia nodular regenerativa, fibrosis), el tracto gastrointestinal (inflamación linfocítica o granulomatosa) y otros órganos. La disfunción orgánica secundaria a la linfoproliferación puede conducir a una morbilidad significativa, incluido deterioro respiratorio, hipertensión portal, malabsorción, citopenias o la necesidad de procedimientos invasivos.

Varios estudios recientes han evaluado terapias dirigidas en subgrupos moleculares seleccionados de IDP asociadas con desregulación inmunitaria. Por ejemplo, los inhibidores de PI3Kδ han demostrado eficacia en el síndrome de PI3Kδ activada (APDS), el abatacept ha mostrado beneficio en la deficiencia de CTLA4 o LRBA, y los inhibidores de mTOR como el sirolimus se han utilizado en síndromes linfoproliferativos autoinmunes y trastornos relacionados. Sin embargo, estos estudios se centran en entidades genéticas específicas y respuestas terapéuticas durante períodos de seguimiento relativamente cortos. Sigue faltando datos longitudinales integrales que describan la evolución en el mundo real de las manifestaciones linfoproliferativas en poblaciones heterogéneas de IDP.

El estudio PID-LP es un estudio longitudinal retrospectivo multicéntrico realizado en tres centros de referencia terciarios franceses (Nancy, Estrasburgo y Metz). Está diseñado para analizar los datos clínicos existentes recopilados durante la atención de rutina. La población del estudio incluye pacientes pediátricos y adultos diagnosticados con una IDP según la clasificación de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS), que desarrollaron linfoproliferación sistémica (linfadenopatía, esplenomegalia, linfoma) y/o afectación orgánica atribuible a infiltración linfocítica o granulomatosa en el contexto de una IDP. Los pacientes elegibles deben tener al menos 12 meses de seguimiento después del primer diagnóstico de linfoproliferación.

El objetivo principal es evaluar la ocurrencia de eventos clínicos mayores durante el seguimiento. El criterio de valoración principal se define como la ocurrencia de al menos uno de los siguientes:

Mortalidad por todas las causas;

Aparición de linfoma u otra neoplasia maligna;

Disfunción orgánica clínicamente significativa atribuible a linfoproliferación.

La disfunción orgánica se define de acuerdo con criterios clínicos, biológicos y radiológicos predefinidos. Por ejemplo, la afectación pulmonar incluye deterioro persistente de los parámetros de función pulmonar (por ejemplo, reducción significativa de CVF, VEF1 o DLCO), progresión radiológica de enfermedad fibrótica o infiltrativa, o necesidad de oxigenoterapia a largo plazo. La afectación hepática incluye fibrosis avanzada, disfunción sintética persistente o hipertensión portal clínicamente significativa. La afectación gastrointestinal incluye malabsorción documentada, insuficiencia intestinal crónica que requiere soporte nutricional o complicaciones quirúrgicas relacionadas con lesiones inflamatorias o linfoproliferativas. Las complicaciones esplénicas incluyen esplenomegalia masiva asociada con citopenias graves, síntomas de compresión, ruptura o esplenectomía por indicaciones clínicas.

Los objetivos secundarios incluyen:

Descripción de la evolución longitudinal de la linfoproliferación sistémica, incluyendo persistencia, progresión o regresión de linfadenopatía y esplenomegalia, cambios en el diámetro máximo de los ganglios linfáticos y necesidad de procedimientos diagnósticos o terapéuticos invasivos.

Descripción de la evolución de la afectación orgánica específica (pulmonar, hepática, gastrointestinal), evaluada al diagnóstico y en el último seguimiento disponible.

Identificación de factores predictivos de eventos clínicos mayores. Los predictores candidatos incluyen características demográficas (edad, sexo), características clínicas al inicio, parámetros inmunológicos (citopenias, anomalías en la inmunofenotipificación), hallazgos genéticos, características radiológicas y tratamientos administrados (terapias inmunosupresoras, biológicos, terapias dirigidas, cirugía, terapia celular).

Los análisis estadísticos incluirán estadísticas descriptivas para las características basales y los resultados. Se realizarán análisis de tiempo hasta el evento para describir el retraso entre el diagnóstico de linfoproliferación y la ocurrencia de eventos mayores. Se utilizarán modelos de riesgos proporcionales de Cox y modelos de riesgos competitivos de Fine y Gray para identificar predictores de complicaciones mayores, considerando la muerte como un evento competitivo cuando sea apropiado.

Se espera incluir aproximadamente 60 pacientes diagnosticados entre 2014 y 2025, basándose en la identificación exhaustiva dentro de los centros participantes. Dada la rareza de estas condiciones, el estudio es principalmente exploratorio y generador de hipótesis.

No hay beneficio individual directo para los participantes, ya que el estudio es retrospectivo y no intervencionista. Sin embargo, el beneficio colectivo esperado es sustancial. Al caracterizar mejor la historia natural y los factores pronósticos de la linfoproliferación asociada a IDP, este estudio tiene como objetivo mejorar la estratificación del riesgo, informar estrategias de monitorización clínica y respaldar el diseño de futuros ensayos prospectivos e intervencionistas destinados a prevenir daño orgánico grave y transformación maligna.