Longitudinal Prognose for Lymfoproliferative Manifestationer ved Primære Immunsvigtssygdomme (PID-LP)

Primære immundefekter (PIDs), også kaldt medfødte immunitetsfejl, omfatter et bredt og udvidende spektrum af genetisk definerede lidelser, der påvirker immunforsvarets udvikling og funktion. Mens de historisk set er karakteriseret ved tilbagevendende eller alvorlige infektioner, er det nu velkendt, at immun dysregulering udgør en væsentlig komponent af PID-relateret morbiditet. Autoimmunitet, autoinflammation, granulomatøs sygdom og lymfoproliferation observeres hyppigt og kan dominere den kliniske fenotype.

Lymfoproliferative manifestationer i PIDs omfatter persisterende eller tilbagevendende lymfadenopati, splenomegali, benign lymfoid hyperplasi, granulomatøs infiltration og i nogle tilfælde progression til lymfom eller andre maligniteter. Disse manifestationer kan involvere sekundære lymfoide organer, men også ekstranodale steder som lungerne (interstitiel lunge sygdom, lymfoide infiltrater), leveren (nodulær regenerativ hyperplasi, fibrose), mave-tarm-kanalen (lymfocytær eller granulomatøs inflammation) og andre organer. Organ dysfunktion sekundær til lymfoproliferation kan føre til betydelig morbiditet, herunder respiratorisk nedsættelse, portal hypertension, malabsorption, cytopenier eller behov for invasive procedurer.

Flere nylige studier har evalueret målrettede terapier i udvalgte molekylære undergrupper af PIDs forbundet med immun dysregulering. For eksempel har PI3Kδ-hæmmere vist effektivitet i aktiveret PI3Kδ-syndrom (APDS), abatacept har vist fordel i CTLA4- eller LRBA-mangel, og mTOR-hæmmere som sirolimus er blevet brugt i autoimmune lymfoproliferative syndromer og relaterede lidelser. Disse studier fokuserer dog på specifikke genetiske enheder og terapeutiske responser over relativt korte opfølgningsperioder. Der mangler fortsat omfattende longitudinale data, der beskriver den virkelige udvikling af lymfoproliferative manifestationer på tværs af heterogene PID-populationer.

PID-LP-studiet er et multicenter retrospektivt longitudinelt studie udført i tre franske tertiære henvisningscentre (Nancy, Strasbourg og Metz). Det er designet til at analysere eksisterende kliniske data indsamlet under rutinemæssig pleje. Studiepopulationen inkluderer pædiatriske og voksne patienter diagnosticeret med en PID i henhold til International Union of Immunological Societies (IUIS) klassifikation, som udviklede systemisk lymfoproliferation (lymfadenopati, splenomegali, lymfom) og/eller organinvolvering tilskrevet lymfocytær eller granulomatøs infiltration i forbindelse med PID. Berettigede patienter skal have mindst 12 måneders opfølgning efter den første diagnose af lymfoproliferation.

Det primære mål er at evaluere forekomsten af større kliniske hændelser under opfølgningen. Den primære slutpunkt defineres som forekomsten af mindst én af følgende:

Dødelighed fra alle årsager;

Forekomst af lymfom eller anden malignitet;

Klinisk signifikant organ dysfunktion tilskrevet lymfoproliferation.

Organ dysfunktion defineres i henhold til foruddefinerede kliniske, biologiske og radiologiske kriterier. For eksempel inkluderer lungeinvolvering vedvarende fald i lungefunktionsparametre (f.eks. signifikant reduktion i FVC, FEV1 eller DLCO), radiologisk progression af fibrotisk eller infiltrativ sygdom, eller behov for langvarigt iltningsterapi. Leverinvolvering inkluderer avanceret fibrose, persisterende syntetisk dysfunktion eller klinisk signifikant portal hypertension. Mave-tarm-involvering inkluderer dokumenteret malabsorption, kronisk intestinal insufficiens, der kræver ernæringsstøtte, eller kirurgiske komplikationer relateret til inflammatoriske eller lymfoproliferative læsioner. Miltkomplikationer inkluderer massiv splenomegali associeret med alvorlige cytopenier, kompressionssymptomer, rupture eller splenektomi for kliniske indikationer.

Sekundære mål inkluderer:

Beskrivelse af den longitudinelle udvikling af systemisk lymfoproliferation, herunder persistens, progression eller regression af lymfadenopati og splenomegali, ændringer i maksimal lymfeknudediameter og behov for invasive diagnostiske eller terapeutiske procedurer.

Beskrivelse af udviklingen af organspecifik involvering (lunge, lever, mave-tarm), vurderet ved diagnose og ved sidste tilgængelige opfølgning.

Identifikation af prædiktive faktorer for større kliniske hændelser. Kandidatprædiktorer inkluderer demografiske karakteristika (alder, køn), kliniske træk ved præsentation, immunologiske parametre (cytopenier, immunfenotypningsabnormaliteter), genetiske fund, radiologiske karakteristika og administrerede behandlinger (immunsuppressive terapier, biologika, målrettede terapier, kirurgi, celleterapi).

Statistiske analyser vil inkludere deskriptiv statistik for baselinekarakteristika og udfald. Tid-til-hændelse-analyser vil blive udført for at beskrive forsinkelsen mellem lymfoproliferationsdiagnose og forekomst af større hændelser. Cox proportional hazards-modeller og Fine og Gray konkurrerende risikomodeller vil blive brugt til at identificere prædiktorer for større komplikationer, med døden som en konkurrerende hændelse, hvor det er passende.

Omtrent 60 patienter diagnosticeret mellem 2014 og 2025 forventes inkluderet, baseret på udtømmende identifikation inden for deltagende centre. Givet sjældenheden af disse tilstande er studiet primært eksplorativt og hypotesegenererende.

Der er ingen direkte individuel fordel for deltagerne, da studiet er retrospektivt og ikke-interventionelt. Den forventede kollektive fordel er dog betydelig. Ved bedre at karakterisere den naturlige historie og prognostiske faktorer for PID-associeret lymfoproliferation sigter dette studie mod at forbedre risikostratificering, informere om kliniske monitoreringsstrategier og støtte designet af fremtidige prospektive og interventionelle forsøg, der sigter mod at forhindre alvorlig organskade og malign transformation.