Лонгитюдный прогноз лимфопролиферативных проявлений при первичных иммунодефицитах (PID-LP)

Первичные иммунодефициты (ПИД), также известные как врождённые ошибки иммунитета, охватывают широкий и постоянно расширяющийся спектр генетически обусловленных нарушений, влияющих на развитие и функционирование иммунной системы. Хотя исторически они характеризовались рецидивирующими или тяжёлыми инфекциями, в настоящее время хорошо установлено, что иммунная дисрегуляция представляет собой основной компонент заболеваемости, связанной с ПИД. Аутоиммунитет, аутовоспаление, гранулематозные заболевания и лимфопролиферация часто наблюдаются и могут доминировать в клиническом фенотипе.

Лимфопролиферативные проявления при ПИД включают стойкую или рецидивирующую лимфаденопатию, спленомегалию, доброкачественную лимфоидную гиперплазию, гранулематозную инфильтрацию и, в некоторых случаях, прогрессирование до лимфомы или других злокачественных новообразований. Эти проявления могут затрагивать вторичные лимфоидные органы, а также внеузловые локализации, такие как лёгкие (интерстициальная болезнь лёгких, лимфоидные инфильтраты), печень (узловая регенераторная гиперплазия, фиброз), желудочно-кишечный тракт (лимфоцитарное или гранулематозное воспаление) и другие органы. Органная дисфункция, вторичная по отношению к лимфопролиферации, может привести к значительной заболеваемости, включая дыхательную недостаточность, портальную гипертензию, мальабсорбцию, цитопении или необходимость инвазивных процедур.

В нескольких недавних исследованиях оценивалась таргетная терапия в отдельных молекулярных подгруппах ПИД, связанных с иммунной дисрегуляцией. Например, ингибиторы PI3Kδ продемонстрировали эффективность при синдроме активированного PI3Kδ (APDS), абатацепт показал пользу при дефиците CTLA4 или LRBA, а ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, использовались при аутоиммунных лимфопролиферативных синдромах и связанных с ними заболеваниях. Однако эти исследования сосредоточены на конкретных генетических сущностях и терапевтических ответах за относительно короткие периоды наблюдения. По-прежнему отсутствуют всеобъемлющие лонгитюдные данные, описывающие реальную эволюцию лимфопролиферативных проявлений в гетерогенных популяциях пациентов с ПИД.

Исследование PID-LP представляет собой многоцентровое ретроспективное лонгитюдное исследование, проведённое в трёх французских третичных реферальных центрах (Нанси, Страсбург и Мец). Оно предназначено для анализа существующих клинических данных, собранных в ходе рутинного лечения. В исследуемую популяцию включены педиатрические и взрослые пациенты с диагнозом ПИД согласно классификации Международного союза иммунологических обществ (IUIS), у которых развилась системная лимфопролиферация (лимфаденопатия, спленомегалия, лимфома) и/или поражение органов, обусловленное лимфоцитарной или гранулематозной инфильтрацией в контексте ПИД. Подходящие пациенты должны иметь не менее 12 месяцев наблюдения после первой диагностики лимфопролиферации.

Первичная цель — оценить возникновение основных клинических событий в течение периода наблюдения. Первичная конечная точка определяется как возникновение по крайней мере одного из следующих событий:

Смертность от всех причин;

Возникновение лимфомы или другого злокачественного новообразования;

Клинически значимая органная дисфункция, обусловленная лимфопролиферацией.

Органная дисфункция определяется в соответствии с заранее установленными клиническими, биологическими и радиологическими критериями. Например, поражение лёгких включает стойкое снижение параметров функции лёгких (например, значительное снижение ФЖЕЛ, ОФВ1 или DLCO), радиологическое прогрессирование фиброзного или инфильтративного заболевания или необходимость длительной кислородной терапии. Поражение печени включает прогрессирующий фиброз, стойкую синтетическую дисфункцию или клинически значимую портальную гипертензию. Поражение желудочно-кишечного тракта включает документированную мальабсорбцию, хроническую кишечную недостаточность, требующую нутритивной поддержки, или хирургические осложнения, связанные с воспалительными или лимфопролиферативными поражениями. Осложнения со стороны селезёнки включают массивную спленомегалию, связанную с тяжёлыми цитопениями, симптомами компрессии, разрывом или спленэктомией по клиническим показаниям.

Вторичные цели включают:

Описание лонгитюдной эволюции системной лимфопролиферации, включая сохранение, прогрессирование или регрессию лимфаденопатии и спленомегалии, изменения максимального диаметра лимфатических узлов и необходимость инвазивных диагностических или терапевтических процедур.

Описание эволюции поражения конкретных органов (лёгких, печени, желудочно-кишечного тракта), оцененного при диагностике и на последнем доступном наблюдении.

Идентификация прогностических факторов для основных клинических событий. Кандидатами-предикторами являются демографические характеристики (возраст, пол), клинические особенности при обращении, иммунологические параметры (цитопении, аномалии иммунофенотипирования), генетические находки, радиологические характеристики и применяемые методы лечения (иммуносупрессивная терапия, биологические препараты, таргетная терапия, хирургия, клеточная терапия).

Статистический анализ будет включать описательную статистику для исходных характеристик и исходов. Анализ времени до события будет проведён для описания интервала между диагностикой лимфопролиферации и возникновением основных событий. Модели пропорциональных рисков Кокса и модели конкурирующих рисков Файна и Грея будут использованы для идентификации предикторов основных осложнений, с учётом смерти как конкурирующего события, где это уместно.

Ожидается включение примерно 60 пациентов, диагностированных в период с 2014 по 2025 год, на основе исчерпывающей идентификации в участвующих центрах. Учитывая редкость этих состояний, исследование носит в первую очередь разведывательный характер и направлено на генерацию гипотез.

Прямой индивидуальной пользы для участников нет, поскольку исследование ретроспективное и неинтервенционное. Однако ожидаемая коллективная польза значительна. Путем лучшей характеристики естественного течения и прогностических факторов лимфопролиферации, связанной с ПИД, это исследование направлено на улучшение стратификации риска, информирование стратегий клинического мониторинга и поддержку разработки будущих проспективных и интервенционных исследований, направленных на предотвращение тяжёлого органного повреждения и злокачественной трансформации.