Longitudinal prognose for lymfoproliferative manifestasjoner ved primære immunsvikt (PID-LP)

Primære immunsvikt (PIDs), også referert til som medfødte immunitetsfeil, omfatter et bredt og utvidende spekter av genetisk definerte sykdommer som påvirker immunsystemets utvikling og funksjon. Mens de historisk har vært karakterisert av tilbakevendende eller alvorlige infeksjoner, er det nå godt etablert at immun dysregulering representerer en hovedkomponent av PID-relatert sykelighet. Autoimmunitet, autoinflammasjon, granulomatøs sykdom og lymfoproliferasjon observeres ofte og kan dominere den kliniske fenotypen.

Lymfoproliferative manifestasjoner i PIDs inkluderer vedvarende eller tilbakevendende lymfeknuteforstørrelse, splenomegali, godartet lymfoid hyperplasi, granulomatøs infiltrasjon, og i noen tilfeller progresjon til lymfom eller andre maligne sykdommer. Disse manifestasjonene kan involvere sekundære lymfoide organer, men også ekstranodale steder som lungene (interstitiell lungesykdom, lymfoid infiltrat), leveren (nodulær regenerativ hyperplasi, fibrose), gastrointestinalkanalen (lymfocytær eller granulomatøs inflammasjon), og andre organer. Organdysfunksjon sekundær til lymfoproliferasjon kan føre til betydelig sykelighet, inkludert respiratorisk nedsatt funksjon, portalt hypertensjon, malabsorpsjon, cytopenier, eller behov for invasive inngrep.

Flere nylige studier har evaluert målrettede terapier i utvalgte molekylære undergrupper av PIDs assosiert med immun dysregulering. For eksempel har PI3Kδ-hemmere vist effekt i aktivert PI3Kδ-syndrom (APDS), abatacept har vist nytte ved CTLA4- eller LRBA-mangel, og mTOR-hemmere som sirolimus har blitt brukt ved autoimmune lymfoproliferative syndromer og relaterte lidelser. Imidlertid fokuserer disse studiene på spesifikke genetiske enheter og terapeutiske responser over relativt korte oppfølgingsperioder. Det mangler fortsatt omfattende longitudinelle data som beskriver den virkelige utviklingen av lymfoproliferative manifestasjoner i heterogene PID-populasjoner.

PID-LP-studien er en multikenter retrospektiv longitudinell studie utført i tre franske tertiære referansesentre (Nancy, Strasbourg og Metz). Den er designet for å analysere eksisterende kliniske data samlet inn under rutinemessig pleie. Studiepopulasjonen inkluderer pediatriske og voksne pasienter diagnostisert med PID i henhold til International Union of Immunological Societies (IUIS)-klassifiseringen, som utviklet systemisk lymfoproliferasjon (lymfeknuteforstørrelse, splenomegali, lymfom) og/eller organinvolvering tilskrevet lymfocytær eller granulomatøs infiltrasjon i sammenheng med PID. Kvalifiserte pasienter må ha minst 12 måneders oppfølging etter første diagnose av lymfoproliferasjon.

Det primære målet er å evaluere forekomsten av større kliniske hendelser under oppfølging. Primærendepunktet er definert som forekomsten av minst én av følgende:

Dødelighet fra alle årsaker;

Forekomst av lymfom eller annen malignitet;

Klinisk signifikant organdysfunksjon tilskrevet lymfoproliferasjon.

Organdysfunksjon er definert i henhold til forhåndsdefinerte kliniske, biologiske og radiologiske kriterier. For eksempel inkluderer lungeinvolvering vedvarende nedgang i lungefunksjonsparametere (f.eks. signifikant reduksjon i FVC, FEV1 eller DLCO), radiologisk progresjon av fibrotisk eller infiltrativ sykdom, eller behov for langtids oksygenterapi. Leverinvolvering inkluderer avansert fibrose, vedvarende syntetisk dysfunksjon, eller klinisk signifikant portalt hypertensjon. Gastrointestinal involvering inkluderer dokumentert malabsorpsjon, kronisk tarminsuffisiens som krever ernæringsstøtte, eller kirurgiske komplikasjoner relatert til inflammatoriske eller lymfoproliferative lesjoner. Miltkomplikasjoner inkluderer massiv splenomegali assosiert med alvorlige cytopenier, kompresjonssymptomer, ruptur, eller splenektomi for kliniske indikasjoner.

Sekundære mål inkluderer:

Beskrivelse av den longitudinelle utviklingen av systemisk lymfoproliferasjon, inkludert persistens, progresjon eller regresjon av lymfeknuteforstørrelse og splenomegali, endringer i maksimal lymfeknutediameter, og behov for invasive diagnostiske eller terapeutiske prosedyrer.

Beskrivelse av utviklingen av organspesifikk involvering (lunge, lever, gastrointestinal), vurdert ved diagnose og ved siste tilgjengelige oppfølging.

Identifikasjon av prediktive faktorer for større kliniske hendelser. Kandidatprediktorer inkluderer demografiske egenskaper (alder, kjønn), kliniske trekk ved presentasjon, immunologiske parametere (cytopenier, immunfenotypingsavvik), genetiske funn, radiologiske karakteristikker, og administrerte behandlinger (immunsuppressive terapier, biologiske midler, målrettede terapier, kirurgi, celleterapi).

Statistiske analyser vil inkludere deskriptiv statistikk for basislinjekarakteristikker og utfall. Tid-til-hendelse-analyser vil bli utført for å beskrive forsinkelsen mellom lymfoproliferasjonsdiagnose og forekomst av større hendelser. Cox proporsjonal hazards-modeller og Fine and Gray konkurrerende risikomodeller vil bli brukt for å identifisere prediktorer for større komplikasjoner, med dødsfall som en konkurrerende hendelse der det er passende.

Omtrent 60 pasienter diagnostisert mellom 2014 og 2025 forventes inkludert, basert på uttømmende identifikasjon innen deltakende sentre. Gitt sjeldenheten av disse tilstandene, er studien primært eksplorativ og hypotesegenererende.

Det er ingen direkte individuell nytte for deltakere, da studien er retrospektiv og ikke-intervensjonell. Imidlertid er den forventede kollektive nytten betydelig. Ved å bedre karakterisere naturhistorien og prognostiske faktorer for PID-assosiert lymfoproliferasjon, har denne studien som mål å forbedre risikostratifisering, informere kliniske overvåkingsstrategier, og støtte designet av fremtidige prospektive og intervensjonelle studier som tar sikte på å forhindre alvorlig organskade og malign transformasjon.