Longitudinale Prognose van Lymfoproliferatieve Manifestaties bij Primaire Immunodeficiënties (PID-LP)

Primaire immuundeficiënties (PID's), ook wel aangeboren fouten in de immuniteit genoemd, omvatten een breed en groeiend spectrum van genetisch gedefinieerde aandoeningen die de ontwikkeling en functie van het immuunsysteem beïnvloeden. Hoewel ze historisch gekenmerkt werden door terugkerende of ernstige infecties, is het nu algemeen aanvaard dat immuundysregulatie een belangrijk onderdeel vormt van de morbiditeit gerelateerd aan PID. Auto-immuniteit, auto-inflammatie, granulomateuze ziekte en lymfoproliferatie worden vaak waargenomen en kunnen het klinische fenotype domineren.

Lymfoproliferatieve manifestaties bij PID's omvatten persisterende of terugkerende lymfadenopathie, splenomegalie, benigne lymfoïde hyperplasie, granulomateuze infiltratie en, in sommige gevallen, progressie tot lymfoom of andere maligniteiten. Deze manifestaties kunnen secundaire lymfoïde organen betreffen, maar ook extranodale locaties zoals de longen (interstitiële longziekte, lymfoïde infiltraten), lever (nodulaire regeneratieve hyperplasie, fibrose), maag-darmkanaal (lymfocytaire of granulomateuze ontsteking) en andere organen. Orgaandysfunctie als gevolg van lymfoproliferatie kan leiden tot aanzienlijke morbiditeit, waaronder respiratoire beperking, portale hypertensie, malabsorptie, cytopenieën of de noodzaak tot invasieve procedures.

Verschillende recente studies hebben gerichte therapieën geëvalueerd in geselecteerde moleculaire subgroepen van PID's geassocieerd met immuundysregulatie. Bijvoorbeeld, PI3Kδ-remmers hebben effectiviteit aangetoond bij geactiveerd PI3Kδ-syndroom (APDS), abatacept heeft voordeel getoond bij CTLA4- of LRBA-deficiëntie, en mTOR-remmers zoals sirolimus zijn gebruikt bij auto-immuun lymfoproliferatieve syndromen en verwante aandoeningen. Echter, deze studies richten zich op specifieke genetische entiteiten en therapeutische responsen over relatief korte follow-upperiodes. Er blijft een gebrek aan uitgebreide longitudinale data die de real-world evolutie van lymfoproliferatieve manifestaties beschrijft in heterogene PID-populaties.

De PID-LP studie is een multicenter retrospectieve longitudinale studie uitgevoerd in drie Franse tertiaire referentiecentra (Nancy, Straatsburg en Metz). De studie is ontworpen om bestaande klinische data, verzameld tijdens routinezorg, te analyseren. De studiepopulatie omvat pediatrische en volwassen patiënten gediagnosticeerd met een PID volgens de International Union of Immunological Societies (IUIS) classificatie, die systemische lymfoproliferatie ontwikkelden (lymfadenopathie, splenomegalie, lymfoom) en/of orgaanbetrokkenheid toeschrijfbaar aan lymfocytaire of granulomateuze infiltratie in de context van PID. In aanmerking komende patiënten moeten minstens 12 maanden follow-up hebben na de eerste diagnose van lymfoproliferatie.

Het primaire doel is om het optreden van belangrijke klinische gebeurtenissen tijdens follow-up te evalueren. Het primaire eindpunt is gedefinieerd als het optreden van minstens één van de volgende:

Sterfte door alle oorzaken;

Optreden van lymfoom of andere maligniteit;

Klinisch significante orgaandysfunctie toeschrijfbaar aan lymfoproliferatie.

Orgaandysfunctie is gedefinieerd volgens vooraf bepaalde klinische, biologische en radiologische criteria. Bijvoorbeeld, pulmonale betrokkenheid omvat persisterende achteruitgang in longfunctieparameters (bijv., significante reductie in FVC, FEV1 of DLCO), radiologische progressie van fibrotische of infiltratieve ziekte, of behoefte aan langdurige zuurstoftherapie. Hepatische betrokkenheid omvat gevorderde fibrose, persisterende synthetische dysfunctie, of klinisch significante portale hypertensie. Gastro-intestinale betrokkenheid omvat gedocumenteerde malabsorptie, chronisch intestinaal falen dat voedingsondersteuning vereist, of chirurgische complicaties gerelateerd aan inflammatoire of lymfoproliferatieve laesies. Splenische complicaties omvatten massale splenomegalie geassocieerd met ernstige cytopenieën, compressiesymptomen, ruptuur, of splenectomie voor klinische indicaties.

Secundaire doelstellingen omvatten:

Beschrijving van de longitudinale evolutie van systemische lymfoproliferatie, inclusief persistentie, progressie of regressie van lymfadenopathie en splenomegalie, veranderingen in maximale lymfeklierdiameter, en behoefte aan invasieve diagnostische of therapeutische procedures.

Beschrijving van de evolutie van orgaanspecifieke betrokkenheid (pulmonaal, hepatisch, gastro-intestinaal), beoordeeld bij diagnose en bij laatste beschikbare follow-up.

Identificatie van voorspellende factoren voor belangrijke klinische gebeurtenissen. Kandidaat-predictoren omvatten demografische kenmerken (leeftijd, geslacht), klinische kenmerken bij presentatie, immunologische parameters (cytopenieën, immunofenotypering afwijkingen), genetische bevindingen, radiologische kenmerken, en toegediende behandelingen (immunosuppressieve therapieën, biologicals, gerichte therapieën, chirurgie, cellulaire therapie).

Statistische analyses zullen beschrijvende statistieken omvatten voor baselinekenmerken en uitkomsten. Tijd-tot-gebeurtenisanalyses zullen worden uitgevoerd om de vertraging tussen lymfoproliferatiediagnose en optreden van belangrijke gebeurtenissen te beschrijven. Cox proportionele hazardmodellen en Fine and Gray concurrerende risicomodellen zullen worden gebruikt om predictoren van belangrijke complicaties te identificeren, waarbij overlijden waar relevant als concurrerende gebeurtenis wordt beschouwd.

Ongeveer 60 patiënten gediagnosticeerd tussen 2014 en 2025 worden verwacht te worden geïncludeerd, gebaseerd op uitputtende identificatie binnen de deelnemende centra. Gezien de zeldzaamheid van deze aandoeningen, is de studie primair exploratief en hypothesegenererend.

Er is geen direct individueel voordeel voor deelnemers, aangezien de studie retrospectief en niet-interventioneel is. Echter, het verwachte collectieve voordeel is aanzienlijk. Door de natuurlijke geschiedenis en prognostische factoren van PID-geassocieerde lymfoproliferatie beter te karakteriseren, beoogt deze studie risicostratificatie te verbeteren, klinische monitoringsstrategieën te informeren, en het ontwerp van toekomstige prospectieve en interventionele trials te ondersteunen gericht op het voorkomen van ernstige orgaanschade en maligne transformatie.