Longitudinalna prognoza manifestacji limfoproliferacyjnych w pierwotnych niedoborach odporności (PID-LP)

Pierwotne niedobory odporności (PIDs), określane również jako wrodzone błędy odporności, obejmują szerokie i wciąż poszerzające się spektrum genetycznie uwarunkowanych zaburzeń wpływających na rozwój i funkcjonowanie układu immunologicznego. Chociaż historycznie charakteryzowały się one nawracającymi lub ciężkimi infekcjami, obecnie dobrze udokumentowano, że dysregulacja immunologiczna stanowi główny składnik chorobowości związanej z PID. Autoimmunizacja, autoinflamacja, choroba ziarniniakowa i limfoproliferacja są często obserwowane i mogą dominować w fenotypie klinicznym.

Manifestacje limfoproliferacyjne w PID obejmują utrzymujące się lub nawracające powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony, łagodny rozrost limfoidalny, nacieki ziarniniakowe, a w niektórych przypadkach progresję do chłoniaka lub innych nowotworów złośliwych. Te manifestacje mogą dotyczyć wtórnych narządów limfatycznych, ale także lokalizacji pozawęzłowych, takich jak płuca (śródmiąższowa choroba płuc, nacieki limfoidalne), wątroba (guzkowy rozrost regeneracyjny, włóknienie), przewód pokarmowy (zapalenie limfocytarne lub ziarniniakowe) oraz inne narządy. Niewydolność narządowa wtórna do limfoproliferacji może prowadzić do istotnej chorobowości, w tym zaburzeń oddychania, nadciśnienia wrotnego, zespołu złego wchłaniania, cytopenii lub konieczności wykonywania inwazyjnych procedur.

Kilka ostatnich badań oceniło terapie celowane w wybranych podgrupach molekularnych PID związanych z dysregulacją immunologiczną. Na przykład inhibitory PI3Kδ wykazały skuteczność w zespole aktywowanej PI3Kδ (APDS), abatacept wykazał korzyści w niedoborze CTLA4 lub LRBA, a inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, były stosowane w autoimmunologicznych zespołach limfoproliferacyjnych i pokrewnych zaburzeniach. Jednakże badania te skupiają się na specyficznych jednostkach genetycznych i odpowiedziach terapeutycznych w stosunkowo krótkich okresach obserwacji. Wciąż brakuje kompleksowych danych długofalowych opisujących rzeczywistą ewolucję manifestacji limfoproliferacyjnych w heterogenicznych populacjach pacjentów z PID.

Badanie PID-LP jest wieloośrodkowym retrospektywnym badaniem podłużnym przeprowadzonym w trzech francuskich ośrodkach referencyjnych trzeciego stopnia (Nancy, Strasburg i Metz). Zostało ono zaprojektowane w celu analizy istniejących danych klinicznych zebranych podczas rutynowej opieki. Populacja badania obejmuje pacjentów pediatrycznych i dorosłych z rozpoznanym PID według klasyfikacji Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych (IUIS), u których rozwinęła się układowa limfoproliferacja (powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony, chłoniak) i/lub zajęcie narządów przypisywane naciekom limfocytarnym lub ziarniniakowym w kontekście PID. Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć co najmniej 12 miesięcy obserwacji po pierwszym rozpoznaniu limfoproliferacji.

Głównym celem jest ocena występowania poważnych zdarzeń klinicznych w trakcie obserwacji. Punkt końcowy główny jest zdefiniowany jako wystąpienie co najmniej jednego z poniższych:

Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny;

Wystąpienie chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego;

Klinicznie istotna niewydolność narządowa przypisywana limfoproliferacji.

Niewydolność narządowa jest definiowana zgodnie z wcześniej ustalonymi kryteriami klinicznymi, biologicznymi i radiologicznymi. Na przykład zajęcie płuc obejmuje utrzymujący się spadek parametrów czynnościowych płuc (np. istotne obniżenie FVC, FEV1 lub DLCO), radiologiczną progresję choroby włóknistej lub naciekowej, lub konieczność długotrwałej tlenoterapii. Zajęcie wątroby obejmuje zaawansowane włóknienie, utrzymującą się dysfunkcję syntetyczną lub klinicznie istotne nadciśnienie wrotne. Zajęcie przewodu pokarmowego obejmuje udokumentowany zespół złego wchłaniania, przewlekłą niewydolność jelitową wymagającą wsparcia żywieniowego, lub powikłania chirurgiczne związane ze zmianami zapalnymi lub limfoproliferacyjnymi. Powikłania śledzionowe obejmują masywne powiększenie śledziony związane z ciężkimi cytopeniami, objawy uciskowe, pęknięcie lub splenektomię ze wskazań klinicznych.

Cele drugorzędne obejmują:

Opis podłużnej ewolucji układowej limfoproliferacji, w tym utrzymywanie się, progresję lub regresję powiększenia węzłów chłonnych i śledziony, zmiany maksymalnej średnicy węzłów chłonnych oraz konieczność inwazyjnych procedur diagnostycznych lub terapeutycznych.

Opis ewolucji zajęcia specyficznego dla narządu (płucnego, wątrobowego, żołądkowo-jelitowego), ocenianego w momencie rozpoznania i podczas ostatniej dostępnej obserwacji.

Identyfikację czynników predykcyjnych dla poważnych zdarzeń klinicznych. Kandydaci na czynniki predykcyjne obejmują charakterystyki demograficzne (wiek, płeć), cechy kliniczne przy prezentacji, parametry immunologiczne (cytopenie, nieprawidłowości immunofenotypowania), wyniki genetyczne, charakterystyki radiologiczne oraz zastosowane leczenia (terapie immunosupresyjne, leki biologiczne, terapie celowane, chirurgia, terapia komórkowa).

Analizy statystyczne będą obejmować statystyki opisowe dla cech wyjściowych i wyników. Analizy czasu do zdarzenia zostaną przeprowadzone w celu opisania opóźnienia między rozpoznaniem limfoproliferacji a wystąpieniem poważnych zdarzeń. Modele proporcjonalnego hazardu Coxa oraz modele ryzyka konkurencyjnego Fine'a i Graya zostaną użyte do identyfikacji predyktorów poważnych powikłań, uwzględniając śmierć jako zdarzenie konkurencyjne tam, gdzie jest to właściwe.

Oczekuje się włączenia około 60 pacjentów zdiagnozowanych między 2014 a 2025 rokiem, w oparciu o wyczerpującą identyfikację w uczestniczących ośrodkach. Biorąc pod uwagę rzadkość tych schorzeń, badanie ma charakter przede wszystkim eksploracyjny i generujący hipotezy.

Nie ma bezpośredniej indywidualnej korzyści dla uczestników, ponieważ badanie jest retrospektywne i nieinterwencyjne. Jednak oczekiwana korzyść zbiorowa jest znacząca. Poprzez lepsze scharakteryzowanie naturalnej historii i czynników prognostycznych limfoproliferacji związanej z PID, badanie to ma na celu poprawę stratyfikacji ryzyka, dostarczenie informacji dla strategii monitorowania klinicznego oraz wsparcie projektowania przyszłych badań prospektywnych i interwencyjnych mających na celu zapobieganie ciężkiemu uszkodzeniu narządów i transformacji złośliwej.