Prognóstico Longitudinal das Manifestações Linfoproliferativas nas Imunodeficiências Primárias (PID-LP)

As imunodeficiências primárias (IDPs), também designadas por erros inatos da imunidade, abrangem um amplo e crescente espectro de doenças geneticamente definidas que afetam o desenvolvimento e a função do sistema imunitário. Embora historicamente caracterizadas por infeções recorrentes ou graves, está agora bem estabelecido que a desregulação imunitária representa um componente importante da morbilidade relacionada com IDPs. A autoimunidade, a autoinflamação, a doença granulomatosa e a linfoproliferação são frequentemente observadas e podem dominar o fenótipo clínico.

As manifestações linfoproliferativas nas IDPs incluem linfadenopatia persistente ou recorrente, esplenomegalia, hiperplasia linfoide benigna, infiltração granulomatosa e, em alguns casos, progressão para linfoma ou outras neoplasias malignas. Estas manifestações podem envolver órgãos linfoides secundários, mas também locais extranodais, como os pulmões (doença pulmonar intersticial, infiltrados linfoides), o fígado (hiperplasia nodular regenerativa, fibrose), o trato gastrointestinal (inflamação linfocítica ou granulomatosa) e outros órgãos. A disfunção orgânica secundária à linfoproliferação pode levar a uma morbilidade significativa, incluindo compromisso respiratório, hipertensão portal, má absorção, citopenias ou a necessidade de procedimentos invasivos.

Vários estudos recentes avaliaram terapias dirigidas em subgrupos moleculares selecionados de IDPs associadas a desregulação imunitária. Por exemplo, os inibidores da PI3Kδ demonstraram eficácia na síndrome da PI3Kδ ativada (APDS), o abatacepte mostrou benefício na deficiência de CTLA4 ou LRBA, e os inibidores de mTOR, como o sirolimus, têm sido utilizados em síndromes linfoproliferativas autoimunes e doenças relacionadas. No entanto, estes estudos concentram-se em entidades genéticas específicas e respostas terapêuticas durante períodos de seguimento relativamente curtos. Continua a faltar dados longitudinais abrangentes que descrevam a evolução real das manifestações linfoproliferativas em populações heterogéneas de IDPs.

O estudo PID-LP é um estudo longitudinal retrospectivo multicêntrico realizado em três centros de referência terciários franceses (Nancy, Estrasburgo e Metz). Foi concebido para analisar dados clínicos existentes recolhidos durante os cuidados de rotina. A população do estudo inclui doentes pediátricos e adultos diagnosticados com uma IDP de acordo com a classificação da União Internacional de Sociedades de Imunologia (IUIS), que desenvolveram linfoproliferação sistémica (linfadenopatia, esplenomegalia, linfoma) e/ou envolvimento orgânico atribuível a infiltração linfocítica ou granulomatosa no contexto de IDP. Os doentes elegíveis devem ter pelo menos 12 meses de seguimento após o primeiro diagnóstico de linfoproliferação.

O objetivo principal é avaliar a ocorrência de eventos clínicos maiores durante o seguimento. O endpoint primário é definido como a ocorrência de pelo menos um dos seguintes:

Mortalidade por todas as causas;

Ocorrência de linfoma ou outra neoplasia maligna;

Disfunção orgânica clinicamente significativa atribuível à linfoproliferação.

A disfunção orgânica é definida de acordo com critérios clínicos, biológicos e radiológicos pré-definidos. Por exemplo, o envolvimento pulmonar inclui declínio persistente nos parâmetros da função pulmonar (por exemplo, redução significativa da CVF, VEMS ou DLCO), progressão radiológica da doença fibrótica ou infiltrativa, ou necessidade de oxigenoterapia de longo prazo. O envolvimento hepático inclui fibrose avançada, disfunção sintética persistente ou hipertensão portal clinicamente significativa. O envolvimento gastrointestinal inclui má absorção documentada, insuficiência intestinal crónica que requer suporte nutricional, ou complicações cirúrgicas relacionadas com lesões inflamatórias ou linfoproliferativas. As complicações esplénicas incluem esplenomegalia maciça associada a citopenias graves, sintomas de compressão, rutura ou esplenectomia por indicações clínicas.

Os objetivos secundários incluem:

Descrição da evolução longitudinal da linfoproliferação sistémica, incluindo persistência, progressão ou regressão da linfadenopatia e esplenomegalia, alterações no diâmetro máximo dos gânglios linfáticos e necessidade de procedimentos diagnósticos ou terapêuticos invasivos.

Descrição da evolução do envolvimento orgânico específico (pulmonar, hepático, gastrointestinal), avaliado no diagnóstico e no último seguimento disponível.

Identificação de fatores preditivos para eventos clínicos maiores. Os preditores candidatos incluem características demográficas (idade, sexo), características clínicas na apresentação, parâmetros imunológicos (citopenias, anomalias da imunofenotipagem), achados genéticos, características radiológicas e tratamentos administrados (terapias imunossupressoras, biológicos, terapias dirigidas, cirurgia, terapia celular).

As análises estatísticas incluirão estatísticas descritivas para as características basais e resultados. Serão realizadas análises de tempo até ao evento para descrever o intervalo entre o diagnóstico de linfoproliferação e a ocorrência de eventos maiores. Serão utilizados modelos de riscos proporcionais de Cox e modelos de riscos competitivos de Fine e Gray para identificar preditores de complicações maiores, considerando a morte como um evento competitivo quando apropriado.

Prevê-se a inclusão de aproximadamente 60 doentes diagnosticados entre 2014 e 2025, com base na identificação exaustiva nos centros participantes. Dada a raridade destas condições, o estudo é principalmente exploratório e gerador de hipóteses.

Não há benefício individual direto para os participantes, uma vez que o estudo é retrospectivo e não interventivo. No entanto, o benefício coletivo esperado é substancial. Ao caracterizar melhor a história natural e os fatores prognósticos da linfoproliferação associada a IDPs, este estudo visa melhorar a estratificação de risco, informar estratégias de monitorização clínica e apoiar a conceção de futuros ensaios prospetivos e interventivos destinados a prevenir danos orgânicos graves e transformação maligna.