Blod- og marvtransplantationsnetværk for klinisk forskning

BAGGRUND:

Adskillige nye udviklinger inden for allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation har væsentligt reduceret transplantationsrelateret sygelighed og lover at skabe store forbedringer i både sikkerheden og effektiviteten af ​​transplantation, hvilket gør det muligt at udvide transplantationen til flere patienter. Brug af matchede ubeslægtede marvdonorer, ikke-relaterede navlestrengsblod-enheder og delvist matchede familiedonorer har i høj grad udvidet mulighederne for patienter, der mangler en HLA-identisk søskendedonor. Brug af stamceller mobiliseret og indsamlet fra perifert blod i stedet for høstet fra knoglemarv fremskynder engraftment og kan forbedre behandlingsresultatet. Manipulation af transplantatet for at justere dosis af stamceller og lymfocytter til optimale antal (transplantatteknik) kan også være fordelagtig. Brugen af ​​ikke-myeloablative transplantater (mini-transplantationer) lover at udvide den sikre anvendelse af stamcelle-allotransplantater til personer over 60 år og til patienter med ikke-dødelige hæmatologiske sygdomme. For nylig identificerede humane mindre histokompatibilitetsantigener kan tilvejebringe en anden variabel til at forudsige sværhedsgraden af ​​graft-versus-host-sygdom.

Der er et presserende behov for at evaluere disse lovende nye terapeutiske tilgange til hæmatopoietisk stamcelletransplantation og for at formidle resultaterne til sundhedspersonale, patienter og offentligheden. Hvert år gennemgår tusindvis af patienter hæmatopoietiske stamcelletransplantationer i USA, men alligevel bliver få af disse patienter tilbudt muligheden for at tilmelde sig en forskningsprotokol for at studere og forbedre resultatet af denne livreddende, men giftige og dyre procedure. Der er flere grunde til, at et klinisk forskningsnetværk for blod- og marvtransplantationer ville fremskynde klinisk forskning og evaluere nye tilgange til transplantation. Heterogeniteten af ​​hæmatopoietiske stamcelletransplanterede patienter gør det vanskeligt at akkumulere et stort antal sammenlignelige patienter i ét center. Multicenterforsøg vil reducere antallet af patienter, der er nødvendigt på hvert klinisk center, og gøre det muligt at afslutte optjeningen hurtigere. Yderligere vil en fælles behandlingsprotokol reducere variabler, der bidrager til patientresultatet, og tillade valide sammenligninger mellem behandlinger. Endelig vil netværkstilgangen øge antallet af sammenlignende undersøgelser, der udføres ved at give en ramme for hurtig igangsættelse af vigtige undersøgelser, fokus på randomiserede undersøgelser og effektiv brug af samlet klinisk ekspertise og datastyringsressourcer.

Ansøgningen om ansøgninger blev udgivet i januar 2001. Priserne blev uddelt i september 2001.

DESIGN FORTÆLLING:

Protokoller er under udvikling. Tre, der er blevet godkendt og i øjeblikket samler patienter følger.

Forsøget med fluconazol versus voriconazol til forebyggelse af invasive svampeinfektioner hos allogene blod- og marvtransplantationsmodtagere (BMT CTN-protokol 0101). Forsøget er et fase III, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter sammenlignende studie af fluconazol versus voriconazol. Modtagerne vil blive stratificeret efter center og donortype (søskende vs. ikke-beslægtede) og randomiseret til enten fluconazol- eller voriconazol-armen i et forhold på 1:1. Det primære mål er at sammenligne de svampefrie overlevelsesrater mellem undersøgelsesarmene til og med dag 180. Sekundære mål vil være at sammenligne hyppigheden af ​​invasiv svampeinfektion, tid til invasiv svampeinfektion, overlevelsesrate, varighed af amphotericin B-behandling for mulig invasiv svampeinfektion, tid til neutrofil- og blodpladeindplantning, tid til og sværhedsgrad af akut og kronisk graft versus værtssygdom (GVHD) og anvendeligheden af ​​galactomannan-assayet til påvisning af aspergillis. Der vil være anslået 600 forsøgspersoner med leukæmi eller myelodysplastisk syndrom, som har modtaget en myeloablativ, 6/6 HLA-matchet allogen blod- eller marvtransplantation, er to år eller ældre og har tilstrækkelig fysisk funktion. Individer modtager undersøgelseslægemidlet på dag 0 og fortsætter indtil dag 100 efter transplantation eller indtil invasiv infektion opstår, eller individet udvikler toksicitet, der kan tilskrives undersøgelseslægemidlet. For modtagere af enhver type transplantat, der modtager mindst 1,0 mg/kg/dag af prednison på dag 100 eller for modtagere af T-celle-depleterede transplantater, hvis CD4+-tal er <200 µl på dag 100, fortsættes undersøgelseslægemidlet indtil dag 180 . Opfølgningen fortsætter i mindst et år efter transplantationen.

Et forsøg med tandem autologe stamcelletransplantationer +/- Efter anden autolog transplantation vedligeholdelsesterapi versus enkelt autolog stamcelletransplantation efterfulgt af matchet søskende ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantation til patienter med myelomatose (BMT CTN protokol 0102). Studiet er et fase III, multicenterforsøg med tandem autologe transplantationer versus strategien for autologe efterfulgt af HLA-matchet søskende ikke-myeloablativ allogen transplantation. Forsøgspersoner vil blive biologisk tildelt den passende arm afhængigt af tilgængeligheden af ​​en HLA-matchet søskende. Der er et indlejret randomiseret fase III-forsøg med observation versus vedligeholdelsesterapi efter den anden autologe transplantation for patienter i tandem autolog transplantationsarm. Det primære formål med det randomiserede post-tandem autologe transplantationsforsøg med vedligeholdelse versus observation er at sammenligne progressionsfri overlevelse efter tre år mellem de to arme. De sekundære mål for det post-tandem autologe forsøg er at sammenligne 'aktuel' myelom-stabil overlevelse, tre-års samlet overlevelse og forekomst af progression. Det primære formål med tandem autologe transplantationer versus autologe transplantationer efterfulgt af HLA-matchede søskende non-myeloablativ allogen transplantation er at sammenligne progressionsfri overlevelse efter tre år mellem de to arme. De sekundære mål med tandemforsøget er at sammenligne 'aktuel' myelom-stabil overlevelse, tre års samlet overlevelse og forekomst af progression. Mobiliseringsterapi vil ikke blive specificeret for undersøgelsen. Alle patienter vil gennemgå en første autolog perifer blodstamcelletransplantation (PBSC) med højdosis melphalan givet på dag 2. Melphalan vil blive givet mellem 2 og 8 uger efter påbegyndelse af mobiliseringsterapi. Patienter med tilstrækkelig restitution vil modtage enten en anden autolog PBSC-transplantation eller en ikke-myeloablativ PBSC-allogen transplantation fra en HLA-matchet søskende. Denne post-transplantationsterapi vil blive påbegyndt mindst 60 dage (fortrinsvis 60-120 dage) efter den indledende autologe transplantation. Patienter uden en HLA-matchet søskendedonor vil blive randomiseret til enten observation eller et års vedligeholdelsesbehandling med dexamethason og thalidomid for at begynde efter bedring efter deres anden autologe PBSC-transplantation. Denne post-transplantationsterapi vil blive påbegyndt mindst 60 dage (fortrinsvis 60-120 dage) efter den anden autologe transplantation. I alt 150 patienter med standardrisiko myelomatose med en HLA-matchet søskendedonor vil blive optjent. I løbet af denne tid forventes det, at mindst 350 standardrisiko-myelompatienter uden en søskendedonor også vil indgå i forsøget. Derudover vil højrisikopatienter med og uden HLA-matchede søskende også indgå i forsøget i samme periode. Den estimerede optjeningsperiode er tre år. Patienterne vil blive fulgt i mindst tre år efter deres anden transplantation.

En fase III randomiseret multicenterundersøgelse, der sammenligner G-CSF mobiliseret perifer blodstamcelle med marvtransplantation fra HLA-kompatible ikke-relaterede donorer (BMT CTN-protokol 0201). Undersøgelsen sammenligner granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)-mobiliserede perifere blodstamceller (PBSC) versus marv fra ubeslægtede donorer til transplantation hos patienter med hæmatologiske maligniteter. Modtagere vil blive stratificeret efter transplantationscenter og sygdomsrisiko og vil blive randomiseret til enten PBSC- eller marvarmen i et 1:1-forhold. Det primære formål er at sammenligne to-års overlevelsesrater mellem patienter i de to undersøgelsesarme ved hjælp af en intention-to-treat-analyse. Patienter, der er randomiseret til de to undersøgelsesarme og faktisk transplanteret, vil blive sammenlignet med hensyn til følgende endepunkter: overlevelse, forekomster af neutrofil- og blodpladetransplantation, graftsvigt, akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom, afspadsering af al immunsuppressiv terapi, tilbagefald, infektioner , bivirkninger, immunrekonstitution og livskvalitet. Donorer i hver arm af undersøgelsen vil blive sammenlignet for tid til at vende tilbage til baseline funktionel score, toksicitet score og CBC og WBC differentialværdier efter donation og livskvalitet. Berettigede patienter er op til 66 år, har akut leukæmi, myelodysplasi, kronisk myeloid leukæmi eller andre myeloproliferative lidelser,

Autolog vs ikke-myeloablativ hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) for patienter med tilbagefald af follikulært non-Hodgkins lymfom (BMT CTN-protokol 0202). Mindst 360 patienter diagnosticeret med lavgradigt non-Hodgkins lymfom vil blive påløbet. Denne undersøgelse er designet som et fase II/III, multicenterforsøg, der sammenligner to transplantationsstrategier for at bestemme, om ikke-myeloablativ allogen HCT vil forbedre langsigtet progressionsfri overlevelse sammenlignet med autolog HCT. Modtagere vil blive biologisk tildelt den passende arm afhængigt af tilgængeligheden af ​​en HLA-matchet søskende. Den estimerede optjeningsperiode vil være tre år. Det primære mål er at sammenligne progressionsfri overlevelse efter tre år mellem de to transplantationsarme.

Følgende forsøg er under udvikling.

Indledende systembehandling af akut GVHD: Et randomiseret fase II-studie, der evaluerer Etanercept, Mycophenolatmofetil (MMF), Denileukin Diftitox (Ontak) og Pentostatin i tillæg til kortikosteroider (BMT CTN-protokol 0302). I dette forsøg vil patienter med nyligt diagnosticeret GVHD modtage kortikosteroider plus et af fire nye midler. En kontrolarm med kun kortikosteroider vil ikke blive brugt. Hvert middel vil blive vurderet for sikkerhed og effekt. Det primære formål er at estimere den kumulative forekomst af komplet respons (CR) på dag 28 af behandlingen. Patienterne vil blive fulgt i 9 måneder efter påbegyndelse af behandlingen. Ud over det ordinerede studielægemiddel plus kortikosteroider vil alle patienter modtage transfusionsstøtte i henhold til institutionel praksis, anti-infektiøs profylakse mod cytomegalovirus (CMV), grampositive bakterier, pneumocystis carinii og svampeinfektioner.

Transplantationer af HLA-matchede, CD34+-berigede, T-celle-depleterede perifere blodstamceller isoleret af CliniMACS-systemet til behandling af patienter med AML i anden fuldstændig remission (BMT CTN-protokol 0303). Enkeltarms, multicenter fase II forsøget vil vurdere den hændelsesfri overlevelse seks måneder efter transplantationen. Død eller forekomst af grad II-IV akut GVHD eller graftsvigt (primær eller sekundær) eller tilbagefald vil blive betragtet som hændelser for dette endepunkt. I alt 35 patienter i alderen 18 til 80 år med akut myelomonocytisk leukæmi (AML) i anden remission og med en HLA-identisk søskendedonor vil blive tilmeldt.

Purin analog-baseret konditionering til allogen stamcelletransplantation hos patienter med svær aplastisk anæmi.(BMT CTN-protokol 0301)

To målrettede monoklonale antistofterapier (Rituxan versus Bexxar) kombineret med BEAM-konditionering efterfulgt af autolog transplantation til patienter med persisterende eller recidiverende kemoterapifølsomme diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfomer (BMT CTN-protokol 0401)

Tacrolimus kombineret med Sirolimus versus Methotrexat som GvHD-profylakse efter HLA-matchet relateret donorstamcelletransplantation (BMT CTN Protocol 0402)

Opløselig tumornekrosefaktorreceptorbehandling af ikke-infektiøs lungedysfunktion (idiopatisk lungebetændelsesyndrom) efter allogen stamcelletransplantation (BMT CTN-protokol 0403)