Veri- ja luuydinsiirtojen kliininen tutkimusverkosto

TAUSTA:

Useat uudet kehityssuunnat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron alalla ovat merkittävästi vähentäneet siirtoon liittyvää sairastuvuutta ja lupaavat tehdä merkittäviä parannuksia sekä siirron turvallisuuteen että tehokkuuteen, mikä mahdollistaa transplantaation laajentamisen useammille potilaille. Yhteensopimattomien luuytimen luovuttajien, riippumattomien napanuoraveriyksiköiden ja osittain yhteensopivien perheenluovuttajien käyttö on laajentanut huomattavasti mahdollisuuksia potilaille, joilla ei ole identtistä HLA-sisarusluovuttajaa. Mobilisoitujen ja perifeerisestä verestä kerättyjen kantasolujen käyttö luuytimestä kerättyjen sijasta nopeuttaa istutusta ja voi parantaa hoidon tuloksia. Siirteen manipulointi kantasolujen ja lymfosyyttien annoksen säätämiseksi optimaaliseen määrään (siirteenmuokkaus) voi myös olla hyödyllistä. Ei-myeloablatiivisten siirteiden (minisiirtojen) käyttö lupaa laajentaa kantasoluallograftien turvallisen käytön yli 60-vuotiaille henkilöille ja potilaille, joilla on ei-tappavia hematologisia sairauksia. Äskettäin tunnistetut ihmisen pienet histokompatibiliteettiantigeenit voivat tarjota toisen muuttujan käänteis-isäntä-sairauden vakavuuden ennustamiseksi.

On kiireesti arvioitava näitä lupaavia uusia terapeuttisia lähestymistapoja hematopoieettisten kantasolujen siirtoon ja levitettävä löydöksiä terveydenhuollon ammattilaisille, potilaille ja yleisölle. Joka vuosi tuhansille potilaille tehdään hematopoieettisia kantasolusiirtoja Yhdysvalloissa, mutta harvalle näistä potilaista tarjotaan mahdollisuutta ilmoittautua tutkimusprotokollaan tutkiakseen ja parantaakseen tämän hengenpelastavan, mutta myrkyllisen ja kalliin toimenpiteen tuloksia. On useita syitä, miksi veren- ja luuytimensiirtojen kliininen tutkimusverkosto nopeuttaisi kliinistä tutkimusta ja arvioiisi uusia lähestymistapoja siirtoon. Hematopoieettisten kantasolusiirtopotilaiden heterogeenisyys vaikeuttaa suuren määrän vertailukelpoisia potilaita keräämistä yhteen keskukseen. Monikeskustutkimukset vähentävät kussakin kliinisessä keskuksessa tarvittavien potilaiden määrää ja mahdollistavat karttuman suorittamisen nopeammin. Lisäksi yhteinen hoitoprotokolla vähentää muuttujia, jotka vaikuttavat potilaan tuloksiin ja mahdollistavat pätevän vertailun hoitojen välillä. Verkoston lähestymistapa lisää suoritettavien vertailevien tutkimusten määrää tarjoamalla puitteet tärkeiden tutkimusten nopealle aloittamiselle, keskittymällä satunnaistettuihin tutkimuksiin ja käyttämällä yhdistetyn kliinisen asiantuntemuksen ja tiedonhallintaresurssien tehokasta käyttöä.

Hakemuspyyntö julkaistiin tammikuussa 2001. Palkinnot jaettiin syyskuussa 2001.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Protokollat ​​ovat kehitteillä. Seuraa kolme, jotka on hyväksytty ja jotka keräävät tällä hetkellä potilaita.

Flukonatsolin ja vorikonatsolin kokeilu invasiivisten sieni-infektioiden ehkäisyyn allogeenisilla veri- ja luuydinsiirteen saajilla (BMT CTN Protocol 0101). Tutkimus on vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus flukonatsolin ja vorikonatsolin välillä. Vastaanottajat jaotellaan keskuksen ja luovuttajan tyypin mukaan (sisarukset vs. ei-sukulaiset) ja satunnaistetaan joko flukonatsoli- tai vorikonatsolihaaraan suhteessa 1:1. Ensisijainen tavoite on verrata sienivapaita eloonjäämislukuja tutkimusryhmien välillä 180 päivään asti. Toissijaisena tavoitteena on verrata invasiivisen sieni-infektion esiintymistiheyttä, invasiiviseen sieni-infektioon kuluvaa aikaa, eloonjäämisprosenttia, amfoterisiini B -hoidon kestoa mahdollisen invasiivisen sieni-infektion varalta, aikaa neutrofiilien ja verihiutaleiden kiinnittymiseen, akuutin ja kroonisen siirteen aika ja vaikeusaste. isäntätauti (GVHD) ja galaktomannaanimäärityksen käyttökelpoisuus aspergillisen havaitsemisessa. Arviolta 600 leukemiaa tai myelodysplastista oireyhtymää sairastavaa henkilöä, jotka ovat saaneet myeloablatiivisen, 6/6 HLA-vastaavan allogeenisen veren- tai luuytimensiirron, ovat vähintään kaksivuotiaita ja joilla on riittävä fyysinen toimintakyky. Koehenkilöt saavat tutkimuslääkettä päivänä 0 ja jatkavat päivään 100 transplantaation jälkeen tai kunnes esiintyy invasiivinen infektio tai potilaalle kehittyy tutkimuslääkkeestä johtuvaa toksisuutta. Minkä tahansa tyyppisen siirteen vastaanottajille, jotka saavat vähintään 1,0 mg/kg/vrk prednisonia päivänä 100, tai vastaanottajille, joilla on T-soluvajautuneita siirteitä, joiden CD4+-määrä on <200 uL päivänä 100, tutkimuslääkettä jatketaan päivään 180 . Seuranta jatkuu vähintään vuoden ajan siirron jälkeen.

Autologisten tandem-kantasolusiirtojen kokeilu +/- Toisen jälkeisen autologisen siirteen ylläpitohoito verrattuna yksittäiseen autologiseen kantasolusiirtoon, jota seuraa sisarusten ei-myeloablatiivinen allogeeninen kantasolusiirto potilaille, joilla on multippeli myelooma (BMT 0102-protokolla). Tutkimus on vaiheen III, monikeskustutkimus tandem-autologisista siirroista verrattuna autologiseen strategiaan, jota seuraa HLA-yhteensopiva sisarus, ei-myeloablatiivinen allogeeninen siirto. Tutkittavat kohteet jaetaan biologisesti sopivaan käsivarteen riippuen HLA-yhteensopivan sisaruksen saatavuudesta. Toisen autologisen elinsiirron jälkeen on toteutettu satunnaistettu vaiheen III koe, jossa havainnointi ja ylläpitohoito yhdistetään potilaille, joilla on tandem-autologinen siirtohaara. Autologisen elinsiirron jälkeisen satunnaistetun ylläpito- ja havainnointitutkimuksen ensisijainen tavoite on verrata etenemisvapaata eloonjäämistä kolmen vuoden kuluttua näiden kahden haaran välillä. Post-tandem-autologisen tutkimuksen toissijaisina tavoitteina on verrata "nykyistä" myelooman stabiilia eloonjäämistä, kolmen vuoden kokonaiseloonjäämistä ja etenemisen ilmaantuvuutta. Autologisten tandemsiirtojen ja autologisten siirteiden ja sen jälkeen HLA-yhteensopivan sisaruksen, ei-myeloablatiivisen allogeenisen siirteen ensisijainen tavoite on verrata etenemisvapaata eloonjäämistä kolmen vuoden kuluttua näiden kahden haaran välillä. Tandem-tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat verrata "nykyistä" myelooman stabiilia eloonjäämistä, kolmen vuoden kokonaiseloonjäämistä ja etenemisen ilmaantuvuutta. Mobilisaatiohoitoa ei täsmennetä tutkimukseen. Kaikille potilaille tehdään ensimmäinen autologinen perifeerisen veren kantasolusiirto (PBSC), jossa suuriannoksinen melfalaani annetaan päivänä 2. Melfalaania annetaan 2–8 viikon kuluttua mobilisaatiohoidon aloittamisesta. Potilaat, joilla on riittävä toipuminen, saavat joko toisen autologisen PBSC-siirteen tai ei-myeloablatiivisen allogeenisen PBSC-siirteen HLA-yhteensopivalta sisarukselta. Tämä transplantaation jälkeinen hoito aloitetaan vähintään 60 päivää (edullisesti 60-120 päivää) alkuperäisen autologisen siirron jälkeen. Potilaat, joilla ei ole HLA-vastaavaa sisarusluovuttajaa, satunnaistetaan joko havainnointiin tai yhden vuoden ylläpitohoitoon deksametasonilla ja talidomidilla toipumisen jälkeen toisesta autologisesta PBSC-siirrosta. Tämä transplantaation jälkeinen hoito aloitetaan vähintään 60 päivää (edullisesti 60-120 päivää) toisen autologisen siirron jälkeen. Yhteensä 150 standardiriskiä multippelia myeloomapotilaita, joilla on HLA-yhteensopiva sisarusluovuttaja, kertyy. Tänä aikana tutkimukseen otetaan mukaan myös vähintään 350 normaaliriskistä multippelia myeloomapotilasta, joilla ei ole sisarusluovuttajaa. Lisäksi tutkimukseen otetaan samana ajanjaksona myös riskipotilaita, joilla on HLA-sopivia sisaruksia ja ilman. Arvioitu ansaintajakso on kolme vuotta. Potilaita seurataan vähintään kolmen vuoden ajan toisen elinsiirron jälkeen.

Vaiheen III satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa verrataan G-CSF-mobilisoituja perifeerisen veren kantasoluja HLA-yhteensopivien epäsukuisten luovuttajien luuytimen transplantaatioon (BMT CTN Protocol 0201). Tutkimuksessa verrataan granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) mobilisoituja perifeerisen veren kantasoluja (PBSC) verrataan muiden kuin sukulaisten luovuttajien ytimeen siirtoa varten potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. Vastaanottajat ositetaan siirtokeskuksen ja sairausriskin mukaan ja satunnaistetaan joko PBSC:hen tai luuytimen käsivarteen suhteessa 1:1. Ensisijaisena tavoitteena on verrata kahden vuoden eloonjäämislukuja kahden tutkimusryhmän potilaiden välillä käyttämällä intent-to-treat -analyysiä. Potilaita, jotka on satunnaistettu kahteen tutkimusryhmään ja jotka on tosiasiallisesti siirretty, verrataan seuraavien päätepisteiden suhteen: eloonjääminen, neutrofiilien ja verihiutaleiden kiinnittymisen ilmaantuvuus, siirteen vajaatoiminta, akuutti tai krooninen siirrännäis-isäntä-sairaus, poissaolo kaikesta immunosuppressiivisesta hoidosta, uusiutuminen, infektiot , haittatapahtumat, immuunijärjestelmän palautuminen ja elämänlaatu. Kummankin tutkimuksen osan luovuttajista verrataan aikaa, joka kestää palautumisen perustason toimintapisteisiin, toksisuuspisteisiin sekä CBC- ja WBC-eroarvoihin luovutuksen jälkeen ja elämänlaatuun. Tukikelpoiset potilaat ovat enintään 66-vuotiaita, joilla on akuutti leukemia, myelodysplasia, krooninen myelooinen leukemia tai muut myeloproliferatiiviset sairaudet,

Autologinen vs. ei-myeloablatiivinen hematopoieettinen solusiirto (HCT) potilaille, joilla on uusiutuva follikulaarinen non-Hodgkinin lymfooma (BMT CTN Protocol 0202). Vähintään 360 potilasta, joilla on diagnosoitu matala-asteinen non-Hodgkinin lymfooma, kertyy. Tämä tutkimus on suunniteltu vaiheen II/III monikeskustutkimukseksi, jossa verrataan kahta siirtostrategiaa sen määrittämiseksi, parantaako ei-myeloablatiivinen allogeeninen HCT pitkäaikaista etenemisvapaata eloonjäämistä verrattuna autologiseen HCT:hen. Vastaanottajat osoitetaan biologisesti oikeaan käsivarteen riippuen HLA-yhteensopivan sisaruksen saatavuudesta. Arvioitu ansaintajakso on kolme vuotta. Ensisijaisena tavoitteena on verrata etenemisvapaata eloonjäämistä kolmen vuoden kuluttua kahden siirtohaaran välillä.

Seuraavat kokeet ovat kehitteillä.

Akuutin GVHD:n ensimmäinen järjestelmähoito: Vaiheen II satunnaistettu koe, jossa arvioidaan etanerseptiä, mykofenolaattimofetiilia (MMF), denileukiinidiftitoxia (Ontak) ja pentostatiinia kortikosteroidien lisäksi (BMT CTN-protokolla 0302). Tässä tutkimuksessa potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu GVHD, saavat kortikosteroideja sekä yhtä neljästä uudesta aineesta. Vain kortikosteroideista koostuvaa kontrollihaaraa ei käytetä. Jokaisen aineen turvallisuus ja tehokkuus arvioidaan. Ensisijainen tavoite on arvioida täydellisen vasteen (CR) kumulatiivinen ilmaantuvuus hoidon 28. päivään mennessä. Potilaita seurataan 9 kuukauden ajan hoidon aloittamisen jälkeen. Määrätyn tutkimuslääkkeen ja kortikosteroidien lisäksi kaikki potilaat saavat laitoskäytännön mukaista verensiirtotukea, infektioiden ehkäisyä sytomegalovirusta (CMV), grampositiivisia bakteereja, pneumocystis carinii -tautia ja sieni-infektioita vastaan.

CliniMACS-järjestelmän eristämien, HLA-yhteensopivien, CD34+-rikastettujen, T-soluista poistettujen perifeeristen veren kantasolujen siirrot AML-potilaiden hoidossa toisessa täydellisessä remissiossa (BMT CTN Protocol 0303). Yksihaaraisessa monikeskustutkimuksessa, vaiheen II tutkimuksessa arvioidaan tapahtumaton eloonjääminen kuuden kuukauden kuluttua siirrosta. Kuolema tai asteiden II–IV akuutin GVHD:n tai siirteen vajaatoiminnan (primaarinen tai toissijainen) tai uusiutumisen esiintyminen katsotaan tapahtumaksi tässä päätetapahtumassa. Mukaan otetaan yhteensä 35 potilasta, iältään 18–80, joilla on akuutti myelomonosyyttinen leukemia (AML) toisessa remissiossa ja joilla on HLA-identtinen sisarusluovuttaja.

Puriinianalogipohjainen hoito allogeenisten kantasolujen transplantaatiota varten potilailla, joilla on vaikea aplastinen anemia (BMT). CTN Protocol 0301)

Kaksi kohdennettua monoklonaalista vasta-ainehoitoa (Rituxan vs. Bexxar) yhdistettynä BEAM-hoitoon ja sen jälkeen autologiseen siirtoon potilaille, joilla on jatkuva tai uusiutunut kemoterapiaherkkä diffuusi suuri B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma (BMT CTN Protocol 0401)

Takrolimuusi yhdistettynä sirolimuusin kanssa verrattuna metotreksaattiin GvHD-profylaksina HLA-yhteensopivien luovuttajien kantasolusiirron jälkeen (BMT CTN Protocol 0402)

Liukoisen tuumorinekroositekijän reseptorihoito ei-tarttuvan keuhkohäiriön (idiopaattisen keuhkokuumeen oireyhtymän) jälkeen allogeenisen kantasolusiirron jälkeen (BMT CTN Protocol 0403)