Blod- og margtransplantasjonsnettverk for klinisk forskning

BAKGRUNN:

Flere nye utviklinger innen allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon har redusert transplantasjonsrelatert sykelighet betydelig og lover å gjøre store forbedringer både i sikkerheten og effektiviteten til transplantasjon, slik at transplantasjonen kan utvides til flere pasienter. Bruk av matchede urelaterte margdonorer, urelaterte navlestrengsblodenheter og delvis matchede familiedonorer har i stor grad utvidet mulighetene for pasienter som mangler en HLA identisk søskendonor. Bruk av stamceller mobilisert og samlet fra perifert blod i stedet for høstet fra benmarg øker transplantasjonen og kan forbedre behandlingsresultatet. Manipulering av transplantasjonen for å justere dosen av stamceller og lymfocytter til optimale antall (graft engineering) kan også være fordelaktig. Bruken av ikke-myeloablative transplantasjoner (minitransplantasjoner) lover å utvide sikker anvendelse av stamcelle-allotransplantater til personer over 60 år og til pasienter med ikke-dødelige hematologiske sykdommer. Nylig identifiserte humane mindre histokompatibilitetsantigener kan gi en annen variabel for å forutsi alvorlighetsgraden av graft-versus-host-sykdom.

Det er et presserende behov for å evaluere disse lovende nye terapeutiske tilnærmingene til hematopoetisk stamcelletransplantasjon og for å spre funnene til helsepersonell, pasienter og publikum. Hvert år gjennomgår tusenvis av pasienter hematopoietiske stamcelletransplantasjoner i USA, men få av disse pasientene tilbys muligheten til å melde seg inn i en forskningsprotokoll for å studere og forbedre resultatet av denne livreddende, men giftige og kostbare prosedyren. Det er flere grunner til at et klinisk forskningsnettverk for blod- og margtransplantasjoner vil akselerere klinisk forskning og evaluere nye tilnærminger til transplantasjon. Heterogeniteten til hematopoietiske stamcelletransplanterte pasienter gjør det vanskelig å samle et stort antall sammenlignbare pasienter i ett senter. Multisenterforsøk vil redusere antall pasienter som trengs ved hvert klinisk senter og gjøre det mulig å fullføre opptjening raskere. Videre vil en felles behandlingsprotokoll redusere variabler som bidrar til pasientresultatet og tillate gyldige sammenligninger mellom behandlinger. Til slutt vil nettverkstilnærmingen øke antallet komparative studier som utføres ved å gi et rammeverk for rask igangsetting av viktige studier, fokus på randomiserte studier og effektiv bruk av samlet klinisk ekspertise og datahåndteringsressurser.

Forespørselen om søknader ble utgitt i januar 2001. Priser ble delt ut i september 2001.

DESIGN NARRATIV:

Protokoller er under utvikling. Tre som er godkjent og for tiden påløper pasienter følger.

Forsøket med flukonazol versus vorikonazol for forebygging av invasive soppinfeksjoner hos allogene blod- og margtransplantasjonsmottakere (BMT CTN-protokoll 0101). Studien er en fase III, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, multisenter sammenlignende studie av flukonazol versus vorikonazol. Mottakere vil bli stratifisert etter senter og donortype (søsken vs. urelaterte) og randomisert til enten flukonazol- eller vorikonazol-armen i forholdet 1:1. Hovedmålet er å sammenligne soppfrie overlevelsesrater mellom studiearmene gjennom dag 180. Sekundære mål vil være å sammenligne hyppigheten av invasiv soppinfeksjon, tid til invasiv soppinfeksjon, overlevelsesrate, varighet av amfotericin B-behandling for mulig invasiv soppinfeksjon, tid til nøytrofil- og blodplatetransplantasjon, tid til og alvorlighetsgrad av akutt og kronisk graft versus vertssykdom (GVHD), og nytten av galaktomannan-analysen for påvisning av aspergillis. Det vil være anslagsvis 600 personer med leukemi eller myelodysplastisk syndrom som har fått en myeloablativ, 6/6 HLA-matchet allogen blod- eller margtransplantasjon, er to år eller eldre og har tilstrekkelig fysisk funksjon. Forsøkspersonene mottar studiemedikamentet på dag 0 og fortsetter til dag 100 etter transplantasjon eller til invasiv infeksjon oppstår, eller individet utvikler toksisitet som kan tilskrives studiemedikamentet. For mottakere av enhver type transplantat som mottar minst 1,0 mg/kg/dag med prednison på dag 100 eller for mottakere av T-celleutarmede transplantater hvis CD4+-tall er <200 uL på dag 100, vil studiemedikamentet fortsette til dag 180 . Oppfølgingen fortsetter i minst ett år etter transplantasjonen.

Et forsøk med tandem autologe stamcelletransplantasjoner +/- Vedlikeholdsterapi etter andre autologe transplantasjoner versus enkelt autolog stamcelletransplantasjon etterfulgt av matchet søsken, ikke-myeloablativ allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med multippelt myelom (BMT CTN-protokoll 0102). Studien er en fase III, multisenterstudie av tandem autologe transplantasjoner versus strategien for autologe etterfulgt av HLA-matchet søsken ikke-myeloablativ allogen transplantasjon. Studieemner vil bli biologisk tildelt den riktige armen avhengig av tilgjengeligheten av et HLA-matchet søsken. Det er en nestet randomisert fase III-studie med observasjon versus vedlikeholdsterapi etter den andre autologe transplantasjonen for pasienter på tandem autolog transplantasjonsarm. Hovedmålet med den randomiserte post-tandem autologe transplantasjonsstudien av vedlikehold versus observasjon er å sammenligne progresjonsfri overlevelse ved tre år mellom de to armene. De sekundære målene for den post-tandem autologe studien er å sammenligne "nåværende" myelomstabil overlevelse, tre års total overlevelse og forekomst av progresjon. Hovedmålet med tandem autologe transplantasjoner versus autologe transplantasjoner etterfulgt av HLA-matchet søsken ikke-myeloablativ allogen transplantasjon er å sammenligne progresjonsfri overlevelse ved tre år mellom de to armene. De sekundære målene for tandemforsøket er å sammenligne "nåværende" myelomstabil overlevelse, tre års total overlevelse og forekomst av progresjon. Mobiliseringsterapi vil ikke bli spesifisert for studien. Alle pasienter vil gjennomgå en første autolog perifert blodstamcelletransplantasjon (PBSC) med høydose melfalan gitt på dag 2. Melphalan vil bli gitt mellom 2 og 8 uker etter oppstart av mobiliseringsterapi. Pasienter med adekvat restitusjon vil motta enten en andre autolog PBSC-transplantasjon eller en ikke-myeloablativ PBSC allogen transplantasjon fra et HLA-matchet søsken. Denne posttransplantasjonsterapien vil bli initiert minst 60 dager (fortrinnsvis 60-120 dager) etter den første autologe transplantasjonen. Pasienter uten en HLA-matchet søskendonor vil bli randomisert til enten observasjon eller ett års vedlikeholdsbehandling med deksametason og thalidomid for å begynne etter restitusjon fra deres andre autologe PBSC-transplantasjon. Denne posttransplantasjonsterapien vil bli initiert minst 60 dager (fortrinnsvis 60-120 dager) etter den andre autologe transplantasjonen. Totalt 150 pasienter med standard risiko for myelomatose med en HLA-matchet søskendonor vil bli påløpt. I løpet av denne tiden forventes det at minst 350 pasienter med standard risiko for myelomatose uten søskendonor også vil bli med i forsøket. I tillegg vil høyrisikopasienter med og uten HLA-matchede søsken også legges inn i forsøket i samme periode. Beregnet opptjeningstid er tre år. Pasientene vil bli fulgt i minst tre år etter andre transplantasjon.

En fase III randomisert multisenterstudie som sammenligner G-CSF mobilisert perifer blodstamcelle med margtransplantasjon fra HLA-kompatible urelaterte givere (BMT CTN-protokoll 0201). Studien sammenligner granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)-mobiliserte perifere blodstamceller (PBSC) versus marg fra ubeslektede givere for transplantasjon hos pasienter med hematologiske maligniteter. Mottakere vil bli stratifisert etter transplantasjonssenter og sykdomsrisiko og vil bli randomisert til enten PBSC eller margarm i forholdet 1:1. Hovedmålet er å sammenligne to års overlevelsesrater mellom pasienter i de to studiearmene ved å bruke en intent-to-treat-analyse. Pasienter som er randomisert til de to studiearmene og faktisk transplantert vil bli sammenlignet for følgende endepunkter: overlevelse, forekomster av nøytrofile og blodplater, graftsvikt, akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom, avspasering av all immunsuppressiv terapi, tilbakefall, infeksjoner , uønskede hendelser, immunrekonstitusjon og livskvalitet. Donorer i hver arm av studien vil bli sammenlignet for tid for å gå tilbake til baseline funksjonell poengsum, toksisitetsscore og CBC- og WBC-differensialverdier etter donasjon og livskvalitet. Kvalifiserte pasienter er opptil 66 år, har akutt leukemi, myelodysplasi, kronisk myeloid leukemi eller andre myeloproliferative lidelser,

Autolog vs ikke-myeloablativ hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) for pasienter med tilbakefall av follikulær non-Hodgkins lymfom (BMT CTN-protokoll 0202). Minimum 360 pasienter diagnostisert med lavgradig non-Hodgkins lymfom vil bli påløpt. Denne studien er designet som en fase II/III, multisenterstudie, som sammenligner to transplantasjonsstrategier for å bestemme om ikke-myeloablativ allogen HCT vil forbedre langsiktig progresjonsfri overlevelse sammenlignet med autolog HCT. Mottakere vil bli biologisk tildelt den riktige armen avhengig av tilgjengeligheten av et HLA-matchet søsken. Estimert opptjeningstid vil være tre år. Hovedmålet er å sammenligne progresjonsfri overlevelse ved tre år mellom de to transplantasjonsarmene.

Følgende forsøk er under utvikling.

Innledende systembehandling av akutt GVHD: En randomisert fase II-studie som evaluerer Etanercept, Mycophenolate Mofetil (MMF), Denileukin Diftitox (Ontak) og Pentostatin i tillegg til kortikosteroider (BMT CTN-protokoll 0302). I denne studien vil pasienter med nylig diagnostisert GVHD få kortikosteroider pluss ett av fire nye midler. En kontrollarm med kun kortikosteroider vil ikke bli brukt. Hvert middel vil bli vurdert for sikkerhet og effekt. Hovedmålet er å estimere den kumulative forekomsten av fullstendig respons (CR) innen dag 28 av behandlingen. Pasientene vil bli fulgt i 9 måneder etter oppstart av behandlingen. I tillegg til foreskrevet studiemedisin pluss kortikosteroider, vil alle pasienter motta transfusjonsstøtte i henhold til institusjonspraksis, anti-infeksiv profylakse mot cytomegalovirus (CMV), grampositive bakterier, pneumocystis carinii og soppinfeksjoner.

Transplantasjoner av HLA-matchede, CD34+-anrikede, T-celle-utarmede perifere blodstamceller isolert av CliniMACS-systemet ved behandling av pasienter med AML i andre fullstendig remisjon (BMT CTN-protokoll 0303). Enarms, multisenter fase II-studien vil vurdere den hendelsesfrie overlevelsen seks måneder etter transplantasjonen. Død eller forekomst av grad II-IV akutt GVHD eller graftsvikt (primær eller sekundær) eller tilbakefall vil bli betraktet som hendelser for dette endepunktet. Totalt 35 pasienter i alderen 18 til 80 år med akutt myelomonocytisk leukemi (AML) i andre remisjon og med en HLA-identisk søskendonor vil bli registrert.

Purin analog-basert kondisjonering for allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi.(BMT CTN-protokoll 0301)

To målrettede monoklonale antistoffterapier (Rituxan versus Bexxar) kombinert med BEAM-kondisjonering etterfulgt av autolog transplantasjon for pasienter med vedvarende eller residiverende kjemoterapisensitive diffuse, store B-celle non-Hodgkins lymfomer (BMT CTN Protocol 0401)

Takrolimus kombinert med sirolimus versus metotreksat som GvHD-profylakse etter HLA-matchet relatert donorstamcelletransplantasjon (BMT CTN-protokoll 0402)

Løselig tumornekrosefaktorreseptorbehandling av ikke-infeksiøs lungedysfunksjon (idiopatisk lungebetennelsesyndrom) etter allogen stamcelletransplantasjon (BMT CTN-protokoll 0403)