Сеть клинических исследований по пересадке крови и костного мозга

ФОН:

Несколько новых разработок в области аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток существенно снизили заболеваемость, связанную с трансплантацией, и обещают значительное улучшение как безопасности, так и эффективности трансплантации, позволяя распространить трансплантацию на большее количество пациентов. Использование совместимых неродственных доноров костного мозга, неродственных единиц пуповинной крови и частично совместимых семейных доноров значительно расширило возможности для пациентов, у которых нет родственного донора, идентичного по HLA. Использование стволовых клеток, мобилизованных и собранных из периферической крови, а не из костного мозга, ускоряет приживление и может улучшить результаты лечения. Манипуляции с трансплантатом для корректировки дозы стволовых клеток и лимфоцитов до оптимальных значений (технология трансплантации) также могут быть полезными. Использование немиелоаблативных трансплантатов (мини-трансплантатов) обещает расширить безопасное применение аллотрансплантатов стволовых клеток на лиц старше 60 лет и пациентов с несмертельными гематологическими заболеваниями. Недавно идентифицированные человеческие минорные антигены гистосовместимости могут предоставить еще одну переменную для прогнозирования тяжести реакции «трансплантат против хозяина».

Существует настоятельная необходимость оценить эти многообещающие новые терапевтические подходы к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и распространить результаты среди медицинских работников, пациентов и общественности. Каждый год тысячи пациентов проходят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в Соединенных Штатах, однако немногим из этих пациентов предлагается возможность зарегистрироваться в протоколе исследования для изучения и улучшения результатов этой спасительной, но токсичной и дорогостоящей процедуры. Есть несколько причин, по которым сеть клинических исследований по трансплантации крови и костного мозга могла бы ускорить клинические исследования и оценить новые подходы к трансплантации. Неоднородность пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, затрудняет аккумулирование большого количества сопоставимых пациентов в одном центре. Многоцентровые исследования сократят количество пациентов, необходимых в каждом клиническом центре, и позволят ускорить набор пациентов. Кроме того, общий протокол лечения уменьшит количество переменных, влияющих на результат лечения пациента, и позволит проводить достоверные сравнения между видами лечения. Наконец, сетевой подход позволит увеличить количество проводимых сравнительных испытаний за счет предоставления основы для быстрого инициирования важных исследований, акцента на рандомизированные исследования и эффективного использования объединенного клинического опыта и ресурсов управления данными.

Запрос на заявки был выпущен в январе 2001 года. Награды были вручены в сентябре 2001 года.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Протоколы находятся в разработке. Далее следуют три из них, которые были одобрены и в настоящее время принимают пациентов.

Испытание флуконазола по сравнению с вориконазолом для предотвращения инвазивных грибковых инфекций у реципиентов аллогенной крови и трансплантата костного мозга (протокол BMT CTN 0101). Исследование представляет собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое сравнительное исследование фазы III флуконазола по сравнению с вориконазолом. Реципиенты будут разделены по центру и типу донора (родные братья и сестры против неродственных) и рандомизированы в группу флуконазола или вориконазола в соотношении 1:1. Основная цель состоит в том, чтобы сравнить показатели выживаемости без грибков между группами исследования до 180-го дня. Вторичные цели будут заключаться в сравнении частоты инвазивной грибковой инфекции, времени до инвазивной грибковой инфекции, выживаемости, продолжительности терапии амфотерицином В при возможной инвазивной грибковой инфекции, времени до приживления нейтрофилов и тромбоцитов, времени и тяжести острого и хронического трансплантата по сравнению с болезнь хозяина (РТПХ) и полезность анализа галактоманнана при обнаружении аспергиллиса. По оценкам, будет 600 человек с лейкемией или миелодиспластическим синдромом, которые получили миелоаблативную, 6/6 HLA-совместимую аллогенную трансплантацию крови или костного мозга, в возрасте двух лет или старше и с адекватной физической функцией. Субъекты получают исследуемый препарат в день 0 и продолжают до 100 дня после трансплантации или до тех пор, пока не возникнет инвазивная инфекция, или пока у субъекта не разовьется токсичность, связанная с исследуемым препаратом. Для реципиентов любого типа трансплантатов, получающих не менее 1,0 мг/кг/день преднизолона на 100-й день, или для реципиентов трансплантатов с обедненными Т-клетками, у которых количество CD4+ составляет <200 мкл на 100-й день, прием исследуемого препарата будет продолжаться до 180-го дня. . Последующее наблюдение продолжается в течение как минимум одного года после трансплантации.

Испытание тандемной трансплантации аутологичных стволовых клеток +/- после второй поддерживающей терапии аутологичной трансплантацией по сравнению с одиночной аутологичной трансплантацией стволовых клеток с последующей трансплантацией немиелоаблативных аллогенных стволовых клеток подходящего брата и сестры для пациентов с множественной миеломой (протокол BMT CTN 0102). Исследование представляет собой многоцентровое испытание III фазы тандемных аутологических трансплантатов по сравнению со стратегией аутологичных трансплантатов с последующим немиелоаблативным аллогенным трансплантатом сиблингов, совместимых по HLA. Субъекты исследования будут биологически отнесены к соответствующей группе в зависимости от наличия HLA-совместимого брата или сестры. Существует вложенное рандомизированное исследование III фазы наблюдения по сравнению с поддерживающей терапией после второй аутологичной трансплантации для пациентов в группе тандемной аутологичной трансплантации. Основная цель рандомизированного исследования поддерживающей терапии по сравнению с наблюдением после тандемной аутологичной трансплантации состоит в том, чтобы сравнить трехлетнюю выживаемость без прогрессирования между двумя группами. Второстепенными целями посттандемного аутологичного исследования являются сравнение «текущей» выживаемости при стабильной миеломе, трехлетней общей выживаемости и частоты прогрессирования. Основная цель тандемной аутологичной трансплантации по сравнению с аутологичной трансплантацией с последующей немиелоаблативной аллогенной трансплантацией родственного и сиблингового HLA-совместимого трансплантата состоит в том, чтобы сравнить трехлетнюю выживаемость без прогрессирования между двумя группами. Второстепенными целями тандемного исследования являются сравнение «текущей» стабильной миеломы выживаемости, трехлетней общей выживаемости и частоты прогрессирования. Мобилизационная терапия не будет указана для исследования. Всем пациентам будет проведена первая аутологичная трансплантация стволовых клеток периферической крови (PBSC) с введением высоких доз мелфалана на 2-й день. Мелфалан будет введен между 2 и 8 неделями после начала мобилизационной терапии. Пациенты с адекватным выздоровлением получат либо вторую аутологичную трансплантацию PBSC, либо немиелоаблативную аллогенную трансплантацию PBSC от HLA-совместимого брата или сестры. Эта посттрансплантационная терапия будет начата по крайней мере через 60 дней (предпочтительно через 60-120 дней) после первоначальной аутологичной трансплантации. Пациенты без HLA-совместимого родственного донора будут рандомизированы либо для наблюдения, либо для поддерживающей терапии дексаметазоном и талидомидом в течение одного года после восстановления после второй аутологичной трансплантации PBSC. Эта посттрансплантационная терапия будет начата по крайней мере через 60 дней (предпочтительно через 60-120 дней) после второй аутологичной трансплантации. В общей сложности будет набрано 150 пациентов с множественной миеломой стандартного риска от HLA-совместимого родственного донора. Ожидается, что в течение этого времени в исследование будут включены по крайней мере 350 пациентов с множественной миеломой стандартного риска без родственного донора. Кроме того, в этот же период в исследование будут включены пациенты из группы высокого риска, имеющие и не имеющие HLA-совместимых братьев и сестер. Расчетный период накопления составляет три года. Пациенты будут наблюдаться в течение как минимум трех лет после их второй трансплантации.

Рандомизированное многоцентровое исследование III фазы по сравнению стволовых клеток периферической крови, мобилизованных G-CSF, с трансплантацией костного мозга от HLA-совместимых неродственных доноров (протокол BMT CTN 0201). В исследовании сравниваются стволовые клетки периферической крови (PBSC), мобилизованные гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF), и костный мозг от неродственных доноров для трансплантации пациентам с гемобластозами. Реципиенты будут разделены по центру трансплантации и риску заболевания и будут рандомизированы либо в группу PBSC, либо в группу костного мозга в соотношении 1:1. Основная цель состоит в том, чтобы сравнить двухлетнюю выживаемость между пациентами в двух группах исследования с использованием анализа намерения лечить. Пациентов, рандомизированных в две исследуемые группы и фактически перенесших трансплантацию, будут сравнивать по следующим конечным точкам: выживаемость, частота приживления нейтрофилов и тромбоцитов, отторжение трансплантата, острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина», время без иммуносупрессивной терапии, рецидивы, инфекции. , нежелательные явления, восстановление иммунитета и качество жизни. Доноры в каждой группе исследования будут сравниваться по времени, чтобы вернуться к исходному функциональному показателю, показателю токсичности и дифференциальным значениям CBC и WBC после донорства и качеству жизни. Подходящие пациенты в возрасте до 66 лет, страдающие острым лейкозом, миелодисплазией, хроническим миелоидным лейкозом или другими миелопролиферативными заболеваниями,

Аутологичная и немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических клеток (HCT) для пациентов с рецидивом фолликулярной неходжкинской лимфомы (протокол BMT CTN 0202). Будет набрано как минимум 360 пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности. Это исследование разработано как многоцентровое исследование фазы II/III, в котором сравниваются две стратегии трансплантации, чтобы определить, улучшит ли немиелоаблативная аллогенная HCT долгосрочную выживаемость без прогрессирования по сравнению с аутологичной HCT. Реципиенты будут биологически отнесены к соответствующей группе в зависимости от наличия HLA-совместимого брата или сестры. Расчетный период накопления составит три года. Основная цель состоит в том, чтобы сравнить трехлетнюю выживаемость без прогрессирования между двумя трансплантационными группами.

Следующие испытания находятся в стадии разработки.

Начальное системное лечение острой РТПХ: рандомизированное исследование фазы II по оценке этанерцепта, микофенолата мофетила (ММФ), денилейкина дифтитокса (Онтак) и пентостатина в дополнение к кортикостероидам (протокол BMT CTN 0302). В этом испытании пациенты с недавно диагностированной РТПХ будут получать кортикостероиды плюс один из четырех новых препаратов. Контрольная группа, состоящая только из кортикостероидов, использоваться не будет. Каждое средство будет оцениваться на безопасность и эффективность. Основная цель состоит в том, чтобы оценить кумулятивную частоту полного ответа (CR) на 28-й день терапии. Пациенты будут наблюдаться в течение 9 месяцев после начала терапии. В дополнение к назначенному исследуемому препарату плюс кортикостероиды, все пациенты будут получать трансфузионную поддержку в соответствии с институциональной практикой, противоинфекционную профилактику против цитомегаловируса (ЦМВ), грамположительных бактерий, пневмоцисты и грибковых инфекций.

Трансплантация HLA-совместимых, обогащенных CD34+, обедненных Т-клетками стволовых клеток периферической крови, выделенных с помощью системы CliniMACS, при лечении пациентов с ОМЛ во второй полной ремиссии (протокол BMT CTN 0303). Одногрупповое многоцентровое исследование фазы II будет оценивать бессобытийную выживаемость через шесть месяцев после трансплантации. Смерть или возникновение острой РТПХ II-IV степени, или отказ трансплантата (первичный или вторичный), или рецидив будут считаться событиями для этой конечной точки. Всего будет включено 35 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с острым миеломоноцитарным лейкозом (ОМЛ) во второй ремиссии и с HLA-идентичным родственным донором.

Кондиционирование на основе аналогов пурина для аллогенной трансплантации стволовых клеток у пациентов с тяжелой апластической анемией (BMT). Протокол CTN 0301)

Две таргетные терапии моноклональными антителами (ритуксан по сравнению с бексаром) в сочетании с кондиционированием BEAM с последующей аутологичной трансплантацией для пациентов с персистирующей или рецидивирующей диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжкинской лимфомой, чувствительной к химиотерапии (протокол BMT CTN 0401)

Такролимус в сочетании с сиролимусом по сравнению с метотрексатом в качестве профилактики РТПХ после трансплантации HLA-совместимых родственных донорских стволовых клеток (протокол BMT CTN 0402)

Растворимый рецептор фактора некроза опухоли Лечение неинфекционной легочной дисфункции (синдром идиопатической пневмонии) после аллогенной трансплантации стволовых клеток (протокол BMT CTN 0403)