Sieć Badań Klinicznych Przeszczepów Krwi i Szpiku

TŁO:

Kilka nowych osiągnięć w dziedzinie allogenicznych przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych znacznie zmniejszyło zachorowalność związaną z przeszczepami i obiecuje znaczną poprawę zarówno bezpieczeństwa, jak i skuteczności przeszczepów, umożliwiając rozszerzenie przeszczepu na większą liczbę pacjentów. Wykorzystanie dopasowanych niespokrewnionych dawców szpiku, niespokrewnionych jednostek krwi pępowinowej i częściowo dopasowanych dawców rodzinnych znacznie rozszerzyło możliwości dla pacjentów, którzy nie mają dawcy rodzeństwa identycznego pod względem HLA. Wykorzystanie komórek macierzystych mobilizowanych i pobranych z krwi obwodowej zamiast ze szpiku kostnego przyspiesza wszczepianie i może poprawić wyniki leczenia. Korzystna może być również manipulacja przeszczepem w celu dostosowania dawki komórek macierzystych i limfocytów do optymalnej liczby (inżynieria przeszczepu). Zastosowanie przeszczepów niemieloablacyjnych (miniprzeszczepów) może rozszerzyć bezpieczne stosowanie alloprzeszczepów komórek macierzystych na osoby w wieku powyżej 60 lat oraz na pacjentów z nieśmiercionośnymi chorobami hematologicznymi. Niedawno zidentyfikowane ludzkie pomniejsze antygeny zgodności tkankowej mogą stanowić kolejną zmienną do przewidywania nasilenia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Istnieje pilna potrzeba oceny tych obiecujących nowych podejść terapeutycznych do przeszczepiania hematopoetycznych komórek macierzystych i rozpowszechnienia wyników wśród pracowników służby zdrowia, pacjentów i społeczeństwa. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych tysiące pacjentów poddaje się przeszczepom hematopoetycznych komórek macierzystych, jednak niewielu z tych pacjentów ma możliwość zapisania się do protokołu badawczego w celu zbadania i poprawy wyników tej ratującej życie, ale toksycznej i kosztownej procedury. Istnieje kilka powodów, dla których sieć badań klinicznych nad przeszczepami krwi i szpiku przyspieszyłaby badania kliniczne i oceniła nowe podejścia do transplantacji. Niejednorodność pacjentów po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych utrudnia zgromadzenie dużej liczby porównywalnych pacjentów w jednym ośrodku. Badania wieloośrodkowe zmniejszą liczbę pacjentów potrzebnych w każdym ośrodku klinicznym i umożliwią szybsze gromadzenie danych. Co więcej, wspólny protokół leczenia zmniejszy zmienne, które mają wpływ na wynik leczenia pacjenta, i umożliwi prawidłowe porównanie różnych metod leczenia. Wreszcie, podejście sieciowe zwiększy liczbę prowadzonych badań porównawczych, zapewniając ramy dla szybkiego rozpoczęcia ważnych badań, skupienie się na badaniach randomizowanych i efektywne wykorzystanie połączonej wiedzy klinicznej i zasobów zarządzania danymi.

Zaproszenie do składania wniosków zostało opublikowane w styczniu 2001 r. Nagrody wręczono we wrześniu 2001 r.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Protokoły są w trakcie opracowywania. Trzy, które zostały zatwierdzone i obecnie gromadzą pacjentów, podążają za nimi.

Próba flukonazolu w porównaniu z worykonazolem w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u allogenicznych biorców przeszczepów krwi i szpiku (protokół BMT CTN 0101). Badanie to jest wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy, porównującym flukonazol z worykonazolem. Biorcy zostaną podzieleni na straty według ośrodka i typu dawcy (rodzeństwo vs. niespokrewnione) i losowo przydzieleni do ramienia otrzymującego flukonazol lub worykonazol w stosunku 1:1. Głównym celem jest porównanie wskaźników przeżycia wolnego od grzybów między ramionami badania do dnia 180. Drugorzędnymi celami będzie porównanie częstości inwazyjnej infekcji grzybiczej, czasu do inwazyjnej infekcji grzybiczej, wskaźnika przeżycia, czasu trwania leczenia amfoterycyną B w przypadku możliwej inwazyjnej infekcji grzybiczej, czasu do wszczepienia neutrofili i płytek krwi, czasu do i nasilenia ostrego i przewlekłego przeszczepu w porównaniu z choroba żywiciela (GVHD) i przydatność testu galaktomannanu w wykrywaniu aspergillis. Szacuje się, że około 600 pacjentów z białaczką lub zespołem mielodysplastycznym otrzymało mieloablacyjny, allogeniczny przeszczep krwi lub szpiku z dopasowaniem 6/6 HLA, którzy mają co najmniej dwa lata i mają odpowiednią sprawność fizyczną. Pacjenci otrzymują badany lek w dniu 0 i kontynuują leczenie do 100 dnia po przeszczepie lub do wystąpienia infekcji inwazyjnej lub wystąpienia u osobnika toksyczności związanej z badanym lekiem. W przypadku biorców dowolnego rodzaju przeszczepu otrzymujących prednizon w dawce co najmniej 1,0 mg/kg mc./dobę w 100. dniu lub biorców przeszczepów zubożonych w limfocyty T, u których liczba CD4+ wynosi <200 µl w 100. dniu, podawanie badanego leku będzie kontynuowane do 180. dnia . Obserwacja trwa co najmniej rok po przeszczepie.

Próba tandemowych autologicznych przeszczepów komórek macierzystych +/- Terapia podtrzymująca po drugim autologicznym przeszczepie w porównaniu z pojedynczym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, po którym następował przeszczep niemieloablacyjnych allogenicznych komórek macierzystych dopasowanego rodzeństwa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (protokół BMT CTN 0102). Badanie to jest wieloośrodkową próbą fazy III tandemowych przeszczepów autologicznych w porównaniu ze strategią autologicznych, a następnie niemieloablacyjnych allogenicznych przeszczepów rodzeństwa dopasowanych pod względem HLA. Osoby badane zostaną biologicznie przypisane do odpowiedniej grupy w zależności od dostępności rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA. Istnieje zagnieżdżone, randomizowane badanie fazy III, porównujące obserwację z terapią podtrzymującą po drugim autologicznym przeszczepie u pacjentów w ramieniu tandemowego przeszczepu autologicznego. Głównym celem randomizowanej próby autologicznej po tandemowym przeszczepie w porównaniu z obserwacją jest porównanie przeżycia wolnego od progresji po trzech latach między dwoma ramionami. Drugorzędowymi celami autologicznego badania po tandemie jest porównanie „aktualnego” przeżycia stabilnego w przypadku szpiczaka, trzyletniego przeżycia całkowitego i częstości progresji. Głównym celem tandemowych przeszczepów autologicznych w porównaniu z przeszczepem autologicznym, po którym następuje niemieloablacyjny allogeniczny przeszczep rodzeństwa z dopasowaniem HLA, jest porównanie przeżycia wolnego od progresji po trzech latach między dwoma ramionami. Drugorzędowymi celami badania tandemowego jest porównanie „aktualnego” przeżycia stabilnego w przypadku szpiczaka, trzyletniego przeżycia całkowitego i częstości progresji. Terapia mobilizująca nie zostanie określona dla badania. Wszyscy pacjenci zostaną poddani pierwszej autologicznej transplantacji komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) z dużą dawką melfalanu podaną w dniu 2. Melfalan zostanie podany między 2 a 8 tygodniem po rozpoczęciu terapii mobilizującej. Pacjenci z odpowiednim powrotem do zdrowia otrzymają albo drugi autologiczny przeszczep PBSC albo niemieloablacyjny allogeniczny przeszczep PBSC od rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA. Ta terapia po przeszczepie zostanie rozpoczęta co najmniej 60 dni (korzystnie 60-120 dni) po początkowym autologicznym przeszczepie. Pacjenci bez rodzeństwa dawcy dopasowanego pod względem HLA zostaną losowo przydzieleni do grupy obserwacji lub rocznego leczenia podtrzymującego deksametazonem i talidomidem, aby rozpocząć po wyzdrowieniu po drugim autologicznym przeszczepie PBSC. Ta terapia po przeszczepie zostanie rozpoczęta co najmniej 60 dni (korzystnie 60-120 dni) po drugim autologicznym przeszczepie. W sumie zostanie zgromadzonych 150 pacjentów ze szpiczakiem mnogim o standardowym ryzyku, których rodzeństwo ma dawcę dopasowanego pod względem HLA. Oczekuje się, że w tym czasie do badania zostanie włączonych co najmniej 350 pacjentów ze szpiczakiem mnogim o standardowym ryzyku, którzy nie mają rodzeństwa dawcy. Ponadto pacjenci z grupy wysokiego ryzyka z rodzeństwem dobranym pod względem HLA i bez niego również zostaną włączeni do badania w tym samym okresie. Szacowany okres rozliczeniowy wynosi trzy lata. Pacjenci będą obserwowani przez co najmniej trzy lata po drugim przeszczepie.

Randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III porównujące zmobilizowane komórki macierzyste krwi obwodowej G-CSF z przeszczepem szpiku od niespokrewnionych dawców zgodnych z HLA (protokół BMT CTN 0201). Badanie porównuje komórki macierzyste krwi obwodowej mobilizowane czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) ze szpikiem od niespokrewnionych dawców do przeszczepu u pacjentów z nowotworami hematologicznymi. Biorcy zostaną podzieleni na straty według ośrodka transplantacyjnego i ryzyka choroby i zostaną losowo przydzieleni do ramienia PBSC lub szpiku kostnego w stosunku 1:1. Głównym celem jest porównanie dwuletnich wskaźników przeżycia między pacjentami w dwóch ramionach badania przy użyciu analizy zamiaru leczenia. Pacjenci przydzieleni losowo do dwóch ramion badania i faktycznie przeszczepieni zostaną porównani pod kątem następujących punktów końcowych: przeżycie, częstość występowania wszczepienia neutrofilów i płytek krwi, niewydolność przeszczepu, ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przerwa w leczeniu immunosupresyjnym, nawrót choroby, infekcje , zdarzenia niepożądane, rekonstytucja immunologiczna i jakość życia. Dawcy w każdej grupie badania zostaną porównani pod kątem czasu powrotu do wyjściowego wyniku czynnościowego, wyniku toksyczności oraz różnicowych wartości CBC i WBC po oddaniu krwi oraz jakości życia. Kwalifikujący się pacjenci do 66 roku życia, chorzy na ostrą białaczkę, mielodysplazję, przewlekłą białaczkę szpikową lub inne zaburzenia mieloproliferacyjne,

Autologiczne i niemieloablacyjne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (HCT) u pacjentów z nawracającym chłoniakiem grudkowym nieziarniczym (protokół BMT CTN 0202). Zostanie zgromadzonych co najmniej 360 pacjentów, u których zdiagnozowano chłoniaka nieziarniczego o niskim stopniu złośliwości. Badanie to zostało zaprojektowane jako wieloośrodkowe badanie fazy II/III, porównujące dwie strategie przeszczepiania, w celu ustalenia, czy niemieloablacyjny allogeniczny HCT poprawi długoterminowe przeżycie wolne od progresji w porównaniu z autologicznym HCT. Biorcy zostaną biologicznie przypisani do odpowiedniej grupy w zależności od dostępności rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA. Szacowany okres rozliczeniowy wyniesie trzy lata. Głównym celem jest porównanie przeżycia wolnego od progresji po trzech latach między dwoma ramionami przeszczepu.

Trwają prace nad następującymi próbami.

Początkowe leczenie systemowe ostrej GVHD: randomizowane badanie fazy II oceniające etanercept, mykofenolan mofetylu (MMF), denileukin diftitox (Ontak) i pentostatynę jako dodatek do kortykosteroidów (protokół BMT CTN 0302). W tej próbie pacjenci z nowo zdiagnozowaną GVHD otrzymają kortykosteroidy oraz jeden z czterech nowych środków. Grupa kontrolna zawierająca wyłącznie kortykosteroidy nie zostanie użyta. Każdy środek zostanie oceniony pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności. Głównym celem jest oszacowanie skumulowanej częstości występowania całkowitej odpowiedzi (CR) do 28. dnia terapii. Pacjenci będą obserwowani przez 9 miesięcy od rozpoczęcia terapii. Oprócz przepisanego badanego leku i kortykosteroidów wszyscy pacjenci otrzymają wsparcie w zakresie transfuzji zgodnie z praktyką placówki, profilaktykę przeciwzakaźną przeciwko wirusowi cytomegalii (CMV), bakteriom Gram-dodatnim, pneumocystis carinii i infekcjom grzybiczym.

Przeszczepy dopasowanych do HLA, wzbogaconych CD34+, pozbawionych limfocytów T komórek macierzystych krwi obwodowej izolowanych przez system CliniMACS w leczeniu pacjentów z AML w drugiej całkowitej remisji (protokół BMT CTN 0303). Jednoramienne, wieloośrodkowe badanie fazy II oceni przeżycie wolne od zdarzeń po sześciu miesiącach od przeszczepu. Zgon lub wystąpienie ostrej GVHD stopnia II-IV lub niepowodzenie przeszczepu (pierwotne lub wtórne) lub nawrót będą uważane za zdarzenia dla tego punktu końcowego. Do badania zostanie włączonych łącznie 35 pacjentów w wieku od 18 do 80 lat z ostrą białaczką mielomonocytową (AML) w drugiej remisji oraz z dawcą rodzeństwa o identycznym HLA.

Kondycjonowanie oparte na analogach purynowych do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną. (BMT Protokół CTN 0301)

Dwie ukierunkowane terapie przeciwciałami monoklonalnymi (Rituxan i Bexxar) w połączeniu z kondycjonowaniem BEAM, a następnie autologicznym przeszczepem u pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chemioterapią wrażliwym na rozlanego chłoniaka nieziarniczego z dużych komórek B (protokół BMT CTN 0401)

Takrolimus w skojarzeniu z syrolimusem w porównaniu z metotreksatem jako profilaktyka GvHD po przeszczepie komórek macierzystych od dawcy dopasowanego pod względem HLA (protokół BMT CTN 0402)

Receptor rozpuszczalnego czynnika martwicy nowotworu Leczenie niezakaźnej dysfunkcji płuc (zespół idiopatycznego zapalenia płuc) po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (protokół BMT CTN 0403)