Rede de Pesquisa Clínica em Transplante de Sangue e Medula

FUNDO:

Vários novos desenvolvimentos no campo do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas diminuíram substancialmente a morbidade relacionada ao transplante e prometem fazer grandes melhorias tanto na segurança quanto na eficácia do transplante, permitindo que o transplante seja estendido a mais pacientes. O uso de doadores de medula não aparentados compatíveis, unidades de sangue de cordão não aparentados e doadores familiares parcialmente compatíveis têm expandido muito as opções para pacientes que não possuem um doador irmão HLA idêntico. O uso de células-tronco mobilizadas e coletadas do sangue periférico, em vez de colhidas da medula óssea, acelera o enxerto e pode melhorar o resultado do tratamento. A manipulação do transplante para ajustar a dose de células-tronco e linfócitos para números ótimos (engenharia de enxerto) também pode ser benéfica. A utilização de transplantes não mieloablativos (minitransplantes) promete estender a aplicação segura de aloenxertos de células-tronco a indivíduos com mais de 60 anos e a pacientes com doenças hematológicas não letais. Antígenos de histocompatibilidade menores humanos recentemente identificados podem fornecer outra variável para prever a gravidade da doença do enxerto contra o hospedeiro.

Há uma necessidade urgente de avaliar essas novas abordagens terapêuticas promissoras para o transplante de células-tronco hematopoiéticas e divulgar as descobertas para profissionais de saúde, pacientes e público em geral. Todos os anos, milhares de pacientes são submetidos a transplantes de células-tronco hematopoiéticas nos Estados Unidos, mas poucos desses pacientes têm a opção de se inscrever em um protocolo de pesquisa para estudar e melhorar o resultado desse procedimento que salva vidas, mas é tóxico e caro. Existem várias razões pelas quais uma rede de pesquisa clínica de transplante de sangue e medula aceleraria a pesquisa clínica e avaliaria novas abordagens para o transplante. A heterogeneidade dos pacientes transplantados com células-tronco hematopoiéticas dificulta o acúmulo de um grande número de pacientes comparáveis ​​em um único centro. Ensaios multicêntricos reduzirão o número de pacientes necessários em cada centro clínico e permitirão que o recrutamento seja concluído mais rapidamente. Além disso, um protocolo de tratamento comum reduzirá as variáveis ​​que contribuem para o resultado do paciente e permitirá comparações válidas entre os tratamentos. Finalmente, a abordagem da rede aumentará o número de estudos comparativos conduzidos, fornecendo uma estrutura para o início rápido de estudos importantes, um foco em estudos randomizados e uso eficiente de experiência clínica conjunta e recursos de gerenciamento de dados.

A Solicitação de Candidaturas foi lançada em janeiro de 2001. Os prêmios foram entregues em setembro de 2001.

NARRATIVA DO DESENHO:

Os protocolos estão em desenvolvimento. Seguem-se três que foram aprovados e estão acumulando pacientes.

O Ensaio de Fluconazol versus Voriconazol para a Prevenção de Infecções Fúngicas Invasivas em Receptores de Transplante de Sangue Alogênico e Medula (BMT CTN Protocol 0101). O estudo é um estudo comparativo multicêntrico de Fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fluconazol versus voriconazol. Os receptores serão estratificados por centro e tipo de doador (irmão vs. não aparentado) e randomizados para o braço fluconazol ou voriconazol em uma proporção de 1:1. O objetivo principal é comparar as taxas de sobrevivência livre de fungos entre os braços do estudo até o dia 180. Os objetivos secundários serão comparar a frequência de infecção fúngica invasiva, tempo para infecção fúngica invasiva, taxa de sobrevivência, duração da terapia com anfotericina B para possível infecção fúngica invasiva, tempo para enxerto de neutrófilos e plaquetas, tempo e gravidade do enxerto agudo e crônico versus doença do hospedeiro (GVHD) e utilidade do ensaio galactomanano na detecção de aspergilis. Haverá um número estimado de 600 indivíduos com leucemia ou síndrome mielodisplásica que receberam um mieloablativo, 6/6 HLA alogênico compatível com sangue ou transplante de medula, têm dois anos de idade ou mais e têm função física adequada. Os sujeitos recebem a droga do estudo no dia 0 e continuam até o dia 100 após o transplante ou até que ocorra uma infecção invasiva ou o sujeito desenvolva toxicidade atribuível à droga do estudo. Para receptores de qualquer tipo de enxerto recebendo pelo menos 1,0 mg/kg/dia de prednisona no dia 100 ou para receptores de enxertos de células T depletados cuja contagem de CD4+ é <200 uL no dia 100, o medicamento do estudo será continuado até o dia 180 . O acompanhamento continua por pelo menos um ano após o transplante.

Um ensaio de transplantes autólogos de células-tronco em tandem +/- Terapia de manutenção pós-segundo transplante autólogo versus transplante autólogo de células-tronco simples seguido por transplante de células-tronco alogênicas não mieloablativas para pacientes com mieloma múltiplo (BMT CTN Protocol 0102). O estudo é um ensaio multicêntrico de fase III de transplantes autólogos em tandem versus a estratégia de transplante autólogo seguido de transplante alogênico não mieloablativo de irmão compatível com HLA. Os sujeitos do estudo serão biologicamente designados para o braço apropriado, dependendo da disponibilidade de um irmão HLA compatível. Existe um estudo randomizado aninhado de fase III de observação versus terapia de manutenção após o segundo transplante autólogo para pacientes no braço de transplante autólogo em tandem. O objetivo principal do ensaio randomizado pós-transplante autólogo de manutenção versus observação é comparar a sobrevida livre de progressão em três anos entre os dois braços. Os objetivos secundários do estudo autólogo pós-tandem são comparar a sobrevida estável do mieloma 'atual', a sobrevida global de três anos e a incidência de progressão. O objetivo primário dos transplantes autólogos em tandem versus transplante autólogo seguidos por transplante alogênico não mieloablativo de irmão compatível com HLA é comparar a sobrevida livre de progressão em três anos entre os dois braços. Os objetivos secundários do estudo tandem são comparar a sobrevida estável do mieloma 'atual', a sobrevida global de três anos e a incidência de progressão. A terapia de mobilização não será especificada para o estudo. Todos os pacientes serão submetidos a um primeiro transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico (PBSC) com alta dose de melfalano administrado no dia 2. O melfalano será administrado entre 2 e 8 semanas após o início da terapia de mobilização. Os pacientes com recuperação adequada receberão um segundo transplante autólogo de PBSC ou um transplante alogênico de PBSC não mieloablativo de um irmão HLA compatível. Esta terapia pós-transplante será iniciada pelo menos 60 dias (de preferência 60-120 dias) após o transplante autólogo inicial. Os pacientes sem um doador irmão compatível com HLA serão randomizados para observação ou um ano de terapia de manutenção com dexametasona e talidomida para começar após a recuperação de seu segundo transplante autólogo de PBSC. Esta terapia pós-transplante será iniciada pelo menos 60 dias (preferencialmente 60-120 dias) após o segundo transplante autólogo. Um total de 150 pacientes com mieloma múltiplo de risco padrão com um doador irmão HLA compatível será acumulado. Durante esse período, espera-se que pelo menos 350 pacientes com mieloma múltiplo de risco padrão sem um irmão doador também participem do estudo. Além disso, pacientes de alto risco com e sem irmãos HLA compatíveis também serão incluídos no estudo durante o mesmo período. O período de acumulação estimado é de três anos. Os pacientes serão acompanhados por pelo menos três anos após o segundo transplante.

Um estudo multicêntrico randomizado de fase III comparando células-tronco de sangue periférico mobilizadas com G-CSF com transplante de medula de doadores não aparentados compatíveis com HLA (protocolo BMT CTN 0201). O estudo compara o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) mobilizado células-tronco do sangue periférico (PBSC) versus medula de doadores não aparentados para transplante em pacientes com malignidades hematológicas. Os receptores serão estratificados por centro de transplante e risco de doença e serão randomizados para o braço PBSC ou medula em uma proporção de 1:1. O objetivo principal é comparar as taxas de sobrevida em dois anos entre os pacientes nos dois braços do estudo usando uma análise de intenção de tratar. Os pacientes randomizados para os dois braços do estudo e realmente transplantados serão comparados quanto aos seguintes desfechos: sobrevivência, incidência de enxerto de neutrófilos e plaquetas, falha do enxerto, doença aguda ou crônica do enxerto contra o hospedeiro, afastamento de toda terapia imunossupressora, recaída, infecções , eventos adversos, reconstituição imune e qualidade de vida. Os doadores em cada braço do estudo serão comparados quanto ao tempo de retorno ao escore funcional basal, escore de toxicidade e valores diferenciais de CBC e WBC após a doação e qualidade de vida. Os pacientes elegíveis têm até 66 anos de idade, têm leucemia aguda, mielodisplasia, leucemia mielóide crônica ou outros distúrbios mieloproliferativos,

Transplante de células hematopoiéticas (HCT) autólogo vs não mieloablativo para pacientes com linfoma não Hodgkin folicular recidivante (protocolo BMT CTN 0202). Um mínimo de 360 ​​pacientes diagnosticados com linfoma não-Hodgkin de baixo grau serão acumulados. Este estudo foi concebido como um estudo multicêntrico de Fase II/III, comparando duas estratégias de transplante, para determinar se o HCT alogênico não mieloablativo melhorará a sobrevida livre de progressão a longo prazo em comparação com o HCT autólogo. Os destinatários serão atribuídos biologicamente ao braço apropriado, dependendo da disponibilidade de um irmão HLA compatível. O período estimado de acumulação será de três anos. O objetivo primário é comparar a sobrevida livre de progressão em três anos entre os dois braços de transplante.

Os seguintes ensaios estão em desenvolvimento.

Sistema inicial de tratamento da DECH aguda: um estudo randomizado de fase II avaliando etanercept, micofenolato de mofetil (MMF), denileucina diftitox (Ontak) e pentostatina além de corticosteróides (protocolo BMT CTN 0302). Neste estudo, os pacientes com GVHD recém-diagnosticados receberão corticosteróides mais um dos quatro novos agentes. Um braço de controle de apenas corticosteróides não será usado. Cada agente será avaliado quanto à segurança e eficácia. O objetivo primário é estimar a incidência cumulativa de resposta completa (CR) no dia 28 da terapia. Os pacientes serão acompanhados por 9 meses após o início da terapia. Além do medicamento do estudo prescrito mais corticosteroides, todos os pacientes receberão suporte transfusional de acordo com a prática institucional, profilaxia anti-infecciosa contra citomegalovírus (CMV), bactérias gram-positivas, pneumocystis carinii e infecções fúngicas.

Transplantes de Células-Tronco de Sangue Periférico Compatível, Enriquecidas com CD34+ e Isoladas pelo Sistema CliniMACS no Tratamento de Pacientes com AML em Segunda Remissão Completa (BMT CTN Protocol 0303). O estudo multicêntrico de braço único de fase II avaliará a sobrevida livre de eventos seis meses após o transplante. Morte ou ocorrência de DECH aguda de graus II-IV ou falha do enxerto (primária ou secundária) ou recidiva serão considerados eventos para este desfecho. Um total de 35 pacientes, com idades entre 18 e 80 anos, com leucemia mielomonocítica aguda (LMA) em segunda remissão e com um doador irmão HLA idêntico serão incluídos.

Condicionamento baseado em análogo de purina para transplante de células-tronco alogênicas em pacientes com anemia aplástica grave. (BMT Protocolo CTN 0301)

Duas terapias de anticorpos monoclonais direcionadas (Rituxan versus Bexxar) combinadas com condicionamento BEAM seguido de transplante autólogo para pacientes com quimioterapia persistente ou recidivante Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B sensível (protocolo BMT CTN 0401)

Tacrolimus combinado com sirolimus versus metotrexato como profilaxia de GvHD após transplante de células-tronco de doador compatível com HLA (protocolo BMT CTN 0402)

Receptor do Fator de Necrose Tumoral Solúvel Tratamento da Disfunção Pulmonar Não Infecciosa (Síndrome da Pneumonia Idiopática) Após Transplante de Células Tronco Alogênicas (BMT CTN Protocolo 0403)