Klinisch onderzoeksnetwerk voor bloed- en mergtransplantatie

ACHTERGROND:

Verschillende nieuwe ontwikkelingen op het gebied van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben de aan transplantatie gerelateerde morbiditeit aanzienlijk verminderd en beloven grote verbeteringen aan te brengen in zowel de veiligheid als de werkzaamheid van transplantatie, waardoor transplantatie kan worden uitgebreid naar meer patiënten. Het gebruik van gematchte niet-verwante mergdonoren, niet-verwante navelstrengbloedeenheden en gedeeltelijk gematchte familiedonoren heeft de opties voor patiënten die geen HLA-identieke broer of zus hebben, aanzienlijk uitgebreid. Het gebruik van gemobiliseerde en verzamelde stamcellen uit perifeer bloed in plaats van geoogst uit beenmerg versnelt de implantatie en kan het resultaat van de behandeling verbeteren. Manipulatie van het transplantaat om de dosis stamcellen en lymfocyten aan te passen aan optimale aantallen (graft engineering) kan ook nuttig zijn. Het gebruik van niet-myeloablatieve transplantaties (mini-transplantaties) belooft de veilige toepassing van stamceltransplantaten uit te breiden naar personen ouder dan 60 jaar en naar patiënten met niet-dodelijke hematologische aandoeningen. Recent geïdentificeerde humane kleine histocompatibiliteitsantigenen kunnen een andere variabele zijn voor het voorspellen van de ernst van graft-versus-host-ziekte.

Het is dringend nodig om deze veelbelovende nieuwe therapeutische benaderingen van hematopoëtische stamceltransplantatie te evalueren en de bevindingen te verspreiden onder professionals in de gezondheidszorg, patiënten en het publiek. Elk jaar ondergaan duizenden patiënten hematopoëtische stamceltransplantaties in de Verenigde Staten, maar weinig van deze patiënten krijgen de mogelijkheid om zich in te schrijven voor een onderzoeksprotocol om de uitkomst van deze levensreddende maar toxische en dure procedure te bestuderen en te verbeteren. Er zijn verschillende redenen waarom een ​​klinisch onderzoeksnetwerk voor bloed- en beenmergtransplantatie klinisch onderzoek zou versnellen en nieuwe benaderingen van transplantatie zou evalueren. De heterogeniteit van hematopoëtische stamceltransplantatiepatiënten maakt het moeilijk om een ​​groot aantal vergelijkbare patiënten in één centrum te verzamelen. Onderzoeken in meerdere centra zullen het aantal patiënten dat nodig is in elk klinisch centrum verminderen en zorgen ervoor dat de opbouw sneller kan worden voltooid. Verder zal een gemeenschappelijk behandelprotocol variabelen verminderen die bijdragen aan het resultaat van de patiënt en valide vergelijkingen tussen behandelingen mogelijk maken. Ten slotte zal de netwerkbenadering het aantal uitgevoerde vergelijkende onderzoeken vergroten door een raamwerk te bieden voor het snel starten van belangrijke onderzoeken, een focus op gerandomiseerde onderzoeken en efficiënt gebruik van gebundelde klinische expertise en middelen voor gegevensbeheer.

Het verzoek om aanvragen werd uitgebracht in januari 2001. Awards werden gemaakt in september 2001.

ONTWERP VERHAAL:

Protocollen zijn in ontwikkeling. Drie die zijn goedgekeurd en momenteel patiënten opbouwen, volgen.

De proef met fluconazol versus voriconazol voor de preventie van invasieve schimmelinfecties bij ontvangers van allogene bloed- en beenmergtransplantaties (BMT CTN Protocol 0101). De proef is een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter vergelijkende studie van fluconazol versus voriconazol. Ontvangers worden gestratificeerd per centrum en donortype (broer of zus versus niet-verwant) en gerandomiseerd naar de fluconazol- of voriconazol-arm in een verhouding van 1:1. Het primaire doel is om de schimmelvrije overlevingspercentages tussen de studiearmen tot en met dag 180 te vergelijken. Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van de frequentie van invasieve schimmelinfectie, tijd tot invasieve schimmelinfectie, overlevingspercentage, duur van amfotericine B-therapie voor mogelijke invasieve schimmelinfectie, tijd tot neutrofielen- en bloedplaatjesimplantatie, tijd tot en ernst van acute en chronische transplantaat versus gastheerziekte (GVHD) en bruikbaarheid van de galactomannan-assay bij de detectie van aspergillis. Er zullen naar schatting 600 proefpersonen met leukemie of myelodysplastisch syndroom zijn die een myeloablatieve, 6/6 HLA-gematchte allogene bloed- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan, twee jaar of ouder zijn en voldoende lichamelijk functioneren. Proefpersonen krijgen het onderzoeksgeneesmiddel op dag 0 en gaan door tot dag 100 na de transplantatie of totdat een invasieve infectie optreedt, of totdat de proefpersoon toxiciteit ontwikkelt die toe te schrijven is aan het onderzoeksgeneesmiddel. Voor ontvangers van elk type transplantaat die op dag 100 ten minste 1,0 mg/kg/dag prednison krijgen of voor ontvangers van transplantaten met T-celdepletie waarvan de CD4+-telling <200 µL is op dag 100, wordt het onderzoeksgeneesmiddel voortgezet tot dag 180 . De follow-up duurt minimaal een jaar na de transplantatie.

Een proef met autologe stamceltransplantaties achter elkaar +/- post tweede autologe transplantatie Onderhoudstherapie versus enkelvoudige autologe stamceltransplantatie gevolgd door gematchte niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie voor patiënten met multipel myeloom (BMT CTN-protocol 0102). De studie is een fase III, multicenter studie van tandem autologe transplantaties versus de strategie van autologe gevolgd door HLA-gematchte broer of zus niet-myeloablatieve allogene transplantatie. Proefpersonen zullen biologisch worden toegewezen aan de juiste arm, afhankelijk van de beschikbaarheid van een HLA-gematchte broer of zus. Er is een geneste gerandomiseerde fase III-studie van observatie versus onderhoudstherapie na de tweede autologe transplantatie voor patiënten op de tandem autologe transplantatie-arm. Het primaire doel van de gerandomiseerde studie na tandem autologe transplantatie van onderhoud versus observatie is het vergelijken van progressievrije overleving na drie jaar tussen de twee armen. De secundaire doelstellingen van de post-tandem autologe studie zijn het vergelijken van de 'huidige' myeloom-stabiele overleving, de totale overleving na drie jaar en de incidentie van progressie. Het primaire doel van de tandem autologe transplantatie versus autologe transplantatie gevolgd door HLA-gematchte niet-myeloablatieve allogene transplantatie van broer of zus is het vergelijken van progressievrije overleving na drie jaar tussen de twee armen. De secundaire doelstellingen van de tandemstudie zijn het vergelijken van de 'huidige' myeloom-stabiele overleving, de totale overleving na drie jaar en de incidentie van progressie. Mobilisatietherapie zal niet gespecificeerd worden voor de studie. Alle patiënten ondergaan een eerste autologe perifere bloedstamceltransplantatie (PBSC) met een hoge dosis melfalan op dag 2. Melfalan wordt tussen 2 en 8 weken na aanvang van de mobilisatietherapie gegeven. Patiënten die voldoende herstellen, krijgen een tweede autologe PBSC-transplantatie of een niet-myeloablatieve allogene PBSC-transplantatie van een HLA-gematchte broer of zus. Deze post-transplantatietherapie zal ten minste 60 dagen (bij voorkeur 60-120 dagen) na de initiële autologe transplantatie worden gestart. Patiënten zonder een HLA-gematchte donor van een broer of zus zullen worden gerandomiseerd naar observatie of een jaar onderhoudstherapie met dexamethason en thalidomide om te beginnen na herstel van hun tweede autologe PBSC-transplantatie. Deze post-transplantatietherapie wordt ten minste 60 dagen (bij voorkeur 60-120 dagen) na de tweede autologe transplantatie gestart. Er zullen in totaal 150 multipel myeloompatiënten met een standaardrisico met een HLA-gematchte broer of zus worden opgebouwd. Gedurende deze periode zullen naar verwachting ook ten minste 350 patiënten met standaardrisico multipel myeloom zonder een donor van een broer of zus in het onderzoek worden opgenomen. Bovendien zullen in dezelfde periode ook hoogrisicopatiënten met en zonder HLA-gematchte broers en zussen in de studie worden opgenomen. De geschatte opbouwperiode is drie jaar. Patiënten worden gedurende ten minste drie jaar na hun tweede transplantatie gevolgd.

Een gerandomiseerde fase III-studie in meerdere centra waarin G-CSF-gemobiliseerde perifere bloedstamcellen worden vergeleken met beenmergtransplantatie van HLA-compatibele niet-verwante donoren (BMT CTN-protocol 0201). De studie vergelijkt granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF)-gemobiliseerde perifere bloedstamcellen (PBSC) versus beenmerg van niet-verwante donoren voor transplantatie bij patiënten met hematologische maligniteiten. Ontvangers worden gestratificeerd naar transplantatiecentrum en ziekterisico en worden gerandomiseerd naar de PBSC- of beenmergarm in een verhouding van 1:1. Het primaire doel is om de overlevingspercentages na twee jaar tussen patiënten in de twee onderzoeksarmen te vergelijken met behulp van een intent-to-treat-analyse. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de twee onderzoeksarmen en daadwerkelijk zijn getransplanteerd, zullen worden vergeleken voor de volgende eindpunten: overleving, incidentie van neutrofielen- en bloedplaatjesimplantatie, transplantaatfalen, acute of chronische graft-versus-host-ziekte, time-out van alle immunosuppressieve therapie, terugval, infecties , bijwerkingen, immuunreconstitutie en kwaliteit van leven. Donors in elke arm van het onderzoek zullen worden vergeleken voor tijd om terug te keren naar de baseline functionele score, toxiciteitsscore en CBC- en WBC-differentiële waarden na donatie en kwaliteit van leven. Geschikte patiënten zijn tot 66 jaar oud, hebben acute leukemie, myelodysplasie, chronische myeloïde leukemie of andere myeloproliferatieve aandoeningen,

Autologe versus niet-myeloablatieve hematopoëtische celtransplantatie (HCT) voor patiënten met terugval van folliculair non-Hodgkin-lymfoom (BMT CTN-protocol 0202). Er zullen minimaal 360 patiënten worden gediagnosticeerd met laaggradig non-Hodgkin-lymfoom. Deze studie is opgezet als een fase II/III, multi-center studie, waarbij twee transplantatiestrategieën worden vergeleken, om te bepalen of niet-myeloablatieve allogene HCT de progressievrije overleving op lange termijn zal verbeteren in vergelijking met autologe HCT. Ontvangers worden biologisch toegewezen aan de juiste arm, afhankelijk van de beschikbaarheid van een HLA-gematchte broer of zus. De geschatte opbouwperiode is drie jaar. Het primaire doel is om de progressievrije overleving na drie jaar tussen de twee transplantatiearmen te vergelijken.

De volgende proeven zijn in ontwikkeling.

Initiële systeembehandeling van acute GVHD: een gerandomiseerde fase II-studie ter evaluatie van etanercept, mycofenolaatmofetil (MMF), denileukin, diftitox (ontak) en pentostatine naast corticosteroïden (BMT CTN-protocol 0302). In deze studie krijgen patiënten met nieuw gediagnosticeerde GVHD corticosteroïden plus een van de vier nieuwe middelen. Er wordt geen controle-arm met alleen corticosteroïden gebruikt. Elk middel wordt beoordeeld op veiligheid en werkzaamheid. Het primaire doel is het schatten van de cumulatieve incidentie van volledige respons (CR) op dag 28 van de therapie. Patiënten zullen gedurende 9 maanden na aanvang van de therapie worden gevolgd. Naast het voorgeschreven onderzoeksgeneesmiddel plus corticosteroïden, krijgen alle patiënten transfusieondersteuning volgens de institutionele praktijk, anti-infectieuze profylaxe tegen cytomegalovirus (CMV), grampositieve bacteriën, pneumocystis carinii en schimmelinfecties.

Transplantaties van HLA-gematchte, met CD34+ verrijkte, T-cel-verarmde perifere bloedstamcellen geïsoleerd door het CliniMACS-systeem bij de behandeling van patiënten met AML in tweede volledige remissie (BMT CTN-protocol 0303). De eenarmige, multicenter fase II-studie zal de gebeurtenisvrije overleving zes maanden na de transplantatie beoordelen. Overlijden of het optreden van graad II-IV acute GVHD of transplantaatfalen (primair of secundair) of terugval worden beschouwd als gebeurtenissen voor dit eindpunt. In totaal zullen 35 patiënten in de leeftijd van 18 tot 80 jaar met acute myelomonocytaire leukemie (AML) in tweede remissie en met een HLA-identieke broer of zus worden ingeschreven.

Op purine-analoog gebaseerde conditionering voor allogene stamceltransplantatie bij patiënten met ernstige aplastische anemie.(BMT CTN-protocol 0301)

Twee gerichte monoklonale antilichaamtherapieën (Rituxan versus Bexxar) gecombineerd met BEAM-conditionering gevolgd door autologe transplantatie voor patiënten met aanhoudende of recidiverende chemotherapie Gevoelig diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin-lymfoom (BMT CTN-protocol 0401)

Tacrolimus gecombineerd met sirolimus versus methotrexaat als GvHD-profylaxe na HLA-gematchte donorstamceltransplantatie (BMT CTN Protocol 0402)

Oplosbare tumornecrosefactorreceptorbehandeling van niet-infectieuze longdisfunctie (idiopathisch pneumoniesyndroom) na allogene stamceltransplantatie (BMT CTN Protocol 0403)