Síť klinického výzkumu transplantací krve a dřeně

POZADÍ:

Několik nových vývojů v oblasti alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk podstatně snížilo morbiditu související s transplantací a slibuje zásadní zlepšení jak v bezpečnosti, tak v účinnosti transplantace, což umožní rozšíření transplantace na více pacientů. Použití spárovaných nepříbuzných dárců dřeně, nepříbuzných jednotek pupečníkové krve a částečně spárovaných rodinných dárců značně rozšířilo možnosti pro pacienty, kteří nemají HLA identického sourozeneckého dárce. Použití kmenových buněk mobilizovaných a odebraných z periferní krve spíše než odebraných z kostní dřeně urychluje přihojení a může zlepšit výsledek léčby. Prospěšná může být také manipulace s transplantátem za účelem úpravy dávky kmenových buněk a lymfocytů na optimální počet (graft engineering). Použití nemyeloablativních transplantací (minitransplantací) slibuje rozšíření bezpečné aplikace aloštěpů kmenových buněk na jedince starší 60 let a na pacienty s neletálními hematologickými onemocněními. Nedávno identifikované lidské minoritní histokompatibilní antigeny mohou poskytnout další proměnnou pro predikci závažnosti reakce štěpu proti hostiteli.

Existuje naléhavá potřeba vyhodnotit tyto slibné nové terapeutické přístupy k transplantaci krvetvorných kmenových buněk a šířit poznatky mezi zdravotníky, pacienty a veřejnost. Každý rok podstoupí ve Spojených státech tisíce pacientů transplantace hematopoetických kmenových buněk, ale jen málo z těchto pacientů dostane možnost zapsat se do výzkumného protokolu za účelem studia a zlepšení výsledků tohoto život zachraňujícího, ale toxického a nákladného postupu. Existuje několik důvodů, proč by síť klinického výzkumu transplantace krve a dřeně urychlila klinický výzkum a vyhodnotila nové přístupy k transplantacím. Heterogenita pacientů po transplantaci krvetvorných buněk ztěžuje akumulaci velkého počtu srovnatelných pacientů v jednom centru. Multicentrické studie sníží počet pacientů potřebných v každém klinickém centru a umožní rychlejší dokončení přírůstku. Společný léčebný protokol dále sníží proměnné, které přispívají k výsledku pacienta, a umožní validní srovnání mezi léčbami. A konečně, síťový přístup zvýší počet srovnávacích studií, které jsou prováděny, tím, že poskytne rámec pro rychlé zahájení důležitých studií, zaměření na randomizované studie a efektivní využití sdružených klinických odborných znalostí a zdrojů pro správu dat.

Žádost o přihlášky byla vydána v lednu 2001. Ceny byly uděleny v září 2001.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Protokoly jsou ve vývoji. Následují tři, které byly schváleny a aktuálně přibývají pacienti.

Zkouška flukonazolu versus vorikonazolu pro prevenci invazivních plísňových infekcí u příjemců alogenních transplantací krve a dřeně (BMT CTN Protocol 0101). Studie je fáze III, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická srovnávací studie flukonazolu versus vorikonazolu. Příjemci budou stratifikováni podle centra a typu dárce (sourozenci vs. nepříbuzní) a randomizováni do ramene s flukonazolem nebo vorikonazolem v poměru 1:1. Primárním cílem je porovnat míru přežití bez plísní mezi rameny studie do 180. dne. Sekundárními cíli bude porovnat frekvenci invazivní mykotické infekce, dobu do invazivní mykotické infekce, míru přežití, délku léčby amfotericinem B pro možnou invazivní mykotické infekci, dobu do přihojení neutrofilů a destiček, dobu do a závažnost akutního a chronického štěpu versus hostitelské onemocnění (GVHD) a užitečnost testu galaktomannanu při detekci aspergillis. Odhadem bude 600 subjektů s leukémií nebo myelodysplastickým syndromem, kteří podstoupili myeloablativní alogenní transplantaci krve nebo kostní dřeně odpovídající 6/6 HLA, jsou starší než dva roky a mají adekvátní fyzické funkce. Subjekty dostávají studované léčivo v den 0 a pokračují až do dne 100 po transplantaci nebo dokud nenastane invazivní infekce nebo dokud se u subjektu nerozvine toxicita přisouzená studovanému léčivu. U příjemců jakéhokoli typu štěpu, kteří dostávali alespoň 1,0 mg/kg/den prednisonu v den 100 nebo u příjemců štěpů s deplecí T-buněk, jejichž počet CD4+ je < 200 ul v den 100, bude studované léčivo pokračovat do 180. dne . Sledování pokračuje nejméně jeden rok po transplantaci.

Zkouška tandemových autologních transplantací kmenových buněk +/- Udržovací terapie po druhé autologní transplantaci versus jednoduchá transplantace autologních kmenových buněk následovaná odpovídající sourozeneckou nemyeloablativní alogenní transplantací alogenních kmenových buněk pro pacienty s mnohočetným myelomem (BMT CTN protokol 0102). Studie je fází III, multicentrickou studií tandemových autologních transplantací versus strategie autologních, po kterých následuje HLA shodná sourozenecká nemyeloablativní alogenní transplantace. Subjekty studie budou biologicky zařazeny do příslušné větve v závislosti na dostupnosti sourozence shodného s HLA. Existuje vnořená randomizovaná studie fáze III pozorování versus udržovací léčba po druhé autologní transplantaci u pacientů v rameni s tandemovou autologní transplantací. Primárním cílem post-tandemové autologní transplantační randomizované studie udržovací versus pozorování je porovnat přežití bez progrese po třech letech mezi oběma rameny. Sekundárními cíli post-tandemové autologní studie je srovnání „aktuálního“ přežití stabilního myelomu, tříletého celkového přežití a incidence progrese. Primárním cílem tandemových autologních transplantací versus autologních transplantátů následovaných sourozeneckým nemyeloablativním alogenním transplantátem odpovídajícím HLA je porovnat přežití bez progrese ve třech letech mezi oběma rameny. Sekundárními cíli tandemové studie je porovnat „aktuální“ myelom stabilní přežití, tříleté celkové přežití a incidenci progrese. Mobilizační terapie nebude pro studii specifikována. Všichni pacienti podstoupí první autologní transplantaci kmenových buněk z periferní krve (PBSC) s vysokou dávkou melfalanu podanou 2. den. Melfalan bude podán 2 až 8 týdnů po zahájení mobilizační terapie. Pacienti s adekvátním zotavením dostanou buď druhý autologní transplantát PBSC nebo nemyeloablativní alogenní transplantaci PBSC od sourozence shodného s HLA. Tato potransplantační terapie bude zahájena alespoň 60 dní (výhodně 60-120 dní) po úvodní autologní transplantaci. Pacienti bez sourozeneckého dárce shodného s HLA budou randomizováni buď k pozorování, nebo k roční udržovací léčbě dexamethasonem a thalidomidem, která bude zahájena po zotavení z druhého autologního transplantátu PBSC. Tato potransplantační terapie bude zahájena alespoň 60 dní (výhodně 60-120 dní) po druhé autologní transplantaci. Celkem se nashromáždí 150 pacientů se standardním rizikem mnohočetného myelomu se sourozeneckým dárcem odpovídajícím HLA. Během této doby se očekává, že do studie bude také zařazeno alespoň 350 pacientů se standardním rizikem mnohočetného myelomu bez sourozeneckého dárce. Kromě toho budou ve stejném období do studie zařazeni také vysoce rizikoví pacienti se sourozenci odpovídajícími HLA a bez nich. Předpokládaná doba časového rozlišení jsou tři roky. Pacienti budou po druhé transplantaci sledováni nejméně tři roky.

Randomizovaná multicentrická studie fáze III porovnávající G-CSF mobilizované kmenové buňky periferní krve s transplantací dřeně od nepříbuzných dárců kompatibilních s HLA (BMT CTN Protocol 0201). Studie porovnává kmenové buňky periferní krve mobilizované faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) proti kostní dřeni od nepříbuzných dárců pro transplantaci u pacientů s hematologickými malignitami. Příjemci budou stratifikováni podle transplantačního centra a rizika onemocnění a budou randomizováni buď do ramene PBSC nebo dřeně v poměru 1:1. Primárním cílem je porovnat míru dvouletého přežití mezi pacienty ve dvou ramenech studie pomocí analýzy záměrné léčby. Pacienti randomizovaní do dvou ramen studie a skutečně transplantovaní budou porovnáni pro následující cílové parametry: přežití, výskyt přihojení neutrofilů a krevních destiček, selhání štěpu, akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli, přerušení veškeré imunosupresivní terapie, relaps, infekce nežádoucí účinky, imunitní rekonstituce a kvalita života. Dárci v každé větvi studie budou porovnáni z hlediska doby návratu k výchozímu funkčnímu skóre, skóre toxicity a diferenciální hodnoty CBC a WBC po darování a kvalitu života. Vhodní pacienti jsou do 66 let, mají akutní leukémii, myelodysplazii, chronickou myeloidní leukémii nebo jiné myeloproliferativní poruchy,

Autologní versus nemyeloablativní transplantace hematopoetických buněk (HCT) u pacientů s relapsem folikulárního non-Hodgkinova lymfomu (BMT CTN Protocol 0202). Bude nashromážděno minimálně 360 pacientů s diagnózou non-Hodgkinova lymfomu nízkého stupně. Tato studie je navržena jako multicentrická studie fáze II/III, porovnávající dvě transplantační strategie, aby se zjistilo, zda nemyeloablativní alogenní HCT zlepší dlouhodobé přežití bez progrese ve srovnání s autologní HCT. Příjemci budou biologicky přiřazeni do příslušného ramene v závislosti na dostupnosti sourozence shodného s HLA. Předpokládaná doba časového rozlišení bude tři roky. Primárním cílem je porovnat přežití bez progrese ve třech letech mezi dvěma transplantačními rameny.

Následující pokusy jsou ve vývoji.

Počáteční systémová léčba akutní GVHD: Randomizovaná studie fáze II hodnotící etanercept, mykofenolát mofetil (MMF), denileukin diftitox (Ontak) a pentostatin jako doplněk ke kortikosteroidům (protokol BMT CTN 0302). V této studii budou pacienti s nově diagnostikovanou GVHD dostávat kortikosteroidy plus jednu ze čtyř nových látek. Kontrolní větev obsahující pouze kortikosteroidy nebude použita. U každého činidla bude hodnocena bezpečnost a účinnost. Primárním cílem je odhadnout kumulativní incidenci kompletní odpovědi (CR) do 28. dne terapie. Pacienti budou sledováni po dobu 9 měsíců po zahájení léčby. Kromě předepsaného studovaného léku a kortikosteroidů budou všichni pacienti dostávat transfuzní podporu podle ústavní praxe, protiinfekční profylaxi proti cytomegaloviru (CMV), grampozitivním bakteriím, pneumocystis carinii a plísňovým infekcím.

Transplantace HLA-shodných, CD34+ obohacených, T lymfocytů depletovaných kmenových buněk periferní krve izolovaných systémem CliniMACS při léčbě pacientů s AML ve druhé kompletní remisi (BMT CTN Protocol 0303) . Jednoramenná multicentrická studie fáze II bude hodnotit přežití bez příhody šest měsíců po transplantaci. Smrt nebo výskyt akutní GVHD stupně II-IV nebo selhání štěpu (primární nebo sekundární) nebo relaps budou považovány za události pro tento cílový bod. Celkem bude zařazeno 35 pacientů ve věku 18 až 80 let s akutní myelomonocytární leukémií (AML) ve druhé remisi a s HLA-identickým sourozeneckým dárcem.

Kondicionování na bázi purinového analogu pro alogenní transplantaci kmenových buněk u pacientů s těžkou aplastickou anémií (BMT CTN protokol 0301)

Dvě cílené terapie monoklonálními protilátkami (Rituxan versus Bexxar) v kombinaci s kondicionováním BEAM s následnou autologní transplantací pro pacienty s perzistentním nebo recidivujícím citlivým difuzním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem BMT CTN 0401)

Takrolimus v kombinaci se sirolimem versus methotrexát jako profylaxe GvHD po transplantaci dárcovských kmenových buněk odpovídající HLA (BMT CTN Protocol 0402)

Receptor rozpustného nádorového nekrotického faktoru Léčba neinfekční plicní dysfunkce (syndrom idiopatické pneumonie) po alogenní transplantaci kmenových buněk (BMT CTN Protocol 0403)