Behandling af refraktær svær depressiv lidelse med gentagen transkraniel magnetisk stimulering

Major Depressive Disorder (MDD) er en af ​​de mest udbredte psykiske sygdomme i Nordamerika, der påvirker cirka 4% af canadierne årligt. Selvom en række effektive behandlinger er tilgængelige, dør så mange som 15 % af dem, der er diagnosticeret med en depressiv lidelse, af selvmord, 30 % reagerer ikke på behandlingen og omkring 60 % oplever et tilbagefald. Disse statistikker understreger behovet for at optimere behandlingsrespons, samt at forstå de neurobiologiske mekanismer, der medierer MDD, for at forbedre det terapeutiske resultat.

Til dato har få alternativer været tilgængelige til behandling af refraktære symptomer - et alternativ er elektrokonvulsiv terapi (ECT); denne behandling er dog forbundet med betydelige bivirkninger, især hukommelsessvækkelse. ECT kræver også brug af generel bedøvelse og er derfor en relativt mere invasiv procedure med øget risiko for komplikationer. Derudover begrænser stigmatiseringen forbundet med ECT ofte dens udbredte accept som behandling af depressive symptomer. rTMS har vist sig at være et effektivt terapeutisk værktøj til behandling af adskillige neuropsykiatriske lidelser, herunder MDD og skizofreni. Ved MDD har to typer rTMS-behandlingsprotokoller vist sig at være effektive. Disse omfatter højfrekvent (10Hz) rTMS påført den venstre dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) (HFL) og lavfrekvent (1Hz) rTMS påført den højre DLPFC (LFR). For nylig har foreløbige undersøgelser, der kombinerer LFR rTMS med HFL rTMS - i realiteten Bilateral rTMS - vist, at denne metode er sikker, veltolereret og overlegen i forhold til at bruge enten stimulationsprotokol alene. Imidlertid har andre undersøgelser vist tvetydig effektivitet af rTMS-behandling for MDD. Adskillige metodiske begrænsninger har imidlertid plettet de fleste behandlingsstudier, hvilket udelukker evnen til at drage endelige konklusioner vedrørende effektiviteten af ​​rTMS til MDD. Disse begrænsninger omfatter: 1) små prøvestørrelser; 2) mangel på tilstrækkelige dobbeltblindede tilstande; 3) mangel på tilstrækkelig behandlingsvarighed; 4) forudindtaget randomisering; 5) patientens heterogenitet; 6) mangel på vedligeholdelsesbehandlingsprotokoller; 7) en uklar forståelse af de nødvendige parametre for at optimere behandlingen; og 8) utilstrækkelig forståelse af de neurofysiologiske mekanismer, der medierer den terapeutiske effekt af rTMS-behandling.

Med denne undersøgelse har vi til hensigt at rette op på disse metodiske begrænsninger ved at: inkludere et stort udvalg af behandlingsrefraktære patienter, som opfylder forud fastsatte kriterier for behandlingsresistens; udelukke patienter med comorbid akse II psykopatologi; at udvikle og vedligeholde en randomiseret og dobbeltblind protokol før studiestart; udvidelse af aktive rTMS-behandlingsforløb; evaluering af 2 forskellige behandlingsprotokoller; og evaluering af, om induktionen af ​​CI medierer de terapeutiske virkninger af rTMS på depressive symptomer.

Med hensyn til sidstnævnte mål understøtter flere bevislinjer vores hypotese om en mekanistisk rolle af CI i de terapeutiske virkninger af rTMS. For det første antyder ECT-medierede stigninger i EEG slow wave-aktivitet (SWA) og kortikal GABA hos patienter med MDD, at forbedret CI er relateret til klinisk forbedring. For det andet er MDD en lidelse, der har været forbundet med underskud i CI. For det tredje blev underskud i CI, som indekseret gennem kortikal GABA, udbedret ved at supplere antidepressiv medicin. Derudover er et kerneunderskud i MDD - kognitiv hæmning - begrebsmæssigt relateret til nedsat CI. Kognitiv hæmning refererer til evnen til at ignorere eller hæmme mentale begivenheder. Dem med MDD oplever typisk et udtalt svært ved at flytte tanker væk fra negative ideer. Faktisk er nedsat kognitiv hæmning for depressogene tanker og information blevet foreslået som en mekanisme og/eller risikofaktor, der ligger til grund for udvikling og vedligeholdelse af MDD. Forskning i vores event-related potential (ERP) laboratorium har undersøgt de neurofysiologiske korrelater af CI hos raske voksne og i kliniske grupper. Under Stroop-opgaven er CI forbundet med en øget negativ spændingsforskydning, der topper mellem 400 og 500 millisekunder over den frontocentrale region af hovedbunden, med en nedsat positivitet over den venstre parietale region, omtalt som N450 eller N500. Den eksperimentelle manipulation i denne undersøgelse adskiller sig fra vores igangværende MDD-ERP-arbejde ved, at vi nu har evnen til at undersøge ændringer i N450-responset efter forventede rTMS-inducerede forbedringer i CI. Så hvis rTMS medfører forbedringer i CI, og CI er relateret til kognitiv hæmning, bør dette være forbundet med normalisering af N450-responsen i MDD.

Mål

1. At evaluere effektiviteten af ​​et akut forløb med rTMS til behandling af patienter med behandlingsrefraktær MDD.
2. For at evaluere, hvilken stimulusprotokol, der viser overlegen terapeutisk effektivitet.
3. At evaluere, om induktionen af ​​CI medierer de terapeutiske virkninger af rTMS til behandlingsrefraktær MDD.
4. At evaluere effektiviteten af ​​et vedligeholdelsesforløb med rTMS, for dem, der reagerede på rTMS-behandling, til at forhindre gentagelse af depressive symptomer.
5. At måle om ændringer i CI er forbundet med ændringer i kognitiv hæmning relateret til følelsesmæssig information, som målt af ERP og Emotional Stroop Task.

Hypoteser

1. I den akutte behandlingsfase vil aktiv rTMS være effektiv til behandling af refraktær MDD sammenlignet med falsk behandling.
2. Bilateral og HFL rTMS vil blive vist at have overlegen terapeutisk effekt i forhold til sham rTMS, selvom bilateral rTMS vil vise sig at have overlegen terapeutisk effekt sammenlignet med HFL-stimulering.
3. Induktionen af ​​CI vil blive vist at mediere de terapeutiske virkninger af rTMS på refraktære symptomer hos patienter med MDD.
4. Vedligeholdelse hver anden uge rTMS vil være effektiv til at forhindre tilbagefald af depressive symptomer.
5. Forud for rTMS-behandling vil patienter udvise formindskede neurofysiologiske indekser for kognitiv hæmning, målt ved N450-komponenten i ERP. Hvis rTMS effektivt øger CI, bør denne stigning være forbundet med forbedringer i kognitiv hæmning, målt ved normalisering af N450.