Behandeling van refractaire depressieve stoornis met repetitieve transcraniële magnetische stimulatie

Depressieve stoornis (MDD) is een van de meest voorkomende psychische aandoeningen in Noord-Amerika en treft jaarlijks ongeveer 4% van de Canadezen. Hoewel er een aantal effectieve behandelingen beschikbaar zijn, overlijdt maar liefst 15% van degenen bij wie een depressieve stoornis is vastgesteld door zelfmoord, reageert 30% niet op de behandeling en krijgt ongeveer 60% een terugval. Deze statistieken benadrukken de noodzaak om de behandelingsrespons te optimaliseren, evenals om de neurobiologische mechanismen die MDD mediëren te begrijpen, om de therapeutische uitkomst te verbeteren.

Tot op heden zijn er weinig alternatieven beschikbaar voor de behandeling van refractaire symptomen - een alternatief is elektroconvulsietherapie (ECT); deze behandeling gaat echter gepaard met aanzienlijke bijwerkingen, met name geheugenstoornissen. ECT vereist ook het gebruik van een algemene verdoving en is dus een relatief meer invasieve procedure met een verhoogd risico op complicaties. Bovendien beperkt het stigma dat met ECT gepaard gaat vaak de wijdverbreide acceptatie ervan als behandeling voor depressieve symptomen. rTMS is een effectief therapeutisch hulpmiddel gebleken voor de behandeling van verschillende neuropsychiatrische stoornissen, waaronder MDD en schizofrenie. Bij MDD is aangetoond dat twee soorten rTMS-behandelingsprotocollen effectief zijn. Deze omvatten rTMS met hoge frequentie (10 Hz) toegepast op de linker dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) (HFL) en rTMS met lage frequentie (1 Hz) toegepast op de rechter DLPFC (LFR). Meer recentelijk hebben voorlopige studies die LFR rTMS combineren met HFL rTMS - in feite Bilaterale rTMS - aangetoond dat deze methode veilig is, goed wordt verdragen en superieur is aan het gebruik van elk stimulatieprotocol alleen. Andere onderzoeken hebben echter de twijfelachtige werkzaamheid van rTMS-behandeling voor MDD aangetoond. Verschillende methodologische beperkingen hebben echter de meeste behandelingsstudies aangetast, waardoor het onmogelijk is om definitieve conclusies te trekken over de werkzaamheid van rTMS voor MDD. Deze beperkingen omvatten: 1) kleine steekproeven; 2) een gebrek aan adequate dubbelblinde voorwaarden; 3) een gebrek aan adequate behandelingsduur; 4) bevooroordeelde randomisatie; 5) patiëntheterogeniteit; 6) een gebrek aan onderhoudsbehandelingsprotocollen; 7) een onduidelijk begrip van de parameters die nodig zijn om de behandeling te optimaliseren; en 8) onvoldoende begrip van de neurofysiologische mechanismen die de therapeutische werkzaamheid van rTMS-behandeling mediëren.

Met deze studie willen we deze methodologische beperkingen rechtzetten door: een grote steekproef van therapierefractaire patiënten op te nemen, die voldoen aan vooraf vastgestelde criteria voor therapieresistentie; uitsluiting van patiënten met comorbide As II-psychopathologie; het ontwikkelen en onderhouden van een gerandomiseerd en dubbelblind protocol voorafgaand aan de start van de studie; uitbreiding van actieve rTMS-behandelcursussen; evalueren van 2 verschillende behandelprotocollen; en evalueren of de inductie van CI de therapeutische effecten van rTMS op depressieve symptomen medieert.

Met betrekking tot de laatste doelstelling ondersteunen verschillende bewijslijnen onze hypothese met betrekking tot een mechanistische rol van CI in de therapeutische effecten van rTMS. Ten eerste suggereren ECT-gemedieerde toenames in EEG slow wave activity (SWA) en corticale GABA bij patiënten met MDD dat verbeterde CI gerelateerd is aan klinische verbetering. Ten tweede is MDD een aandoening die in verband is gebracht met tekorten in CI. Ten derde werden tekorten in CI, zoals geïndexeerd door corticale GABA, verholpen door antidepressiva aan te vullen. Bovendien is een kerndeficiëntie bij MDD - cognitieve inhibitie - conceptueel gerelateerd aan een verminderde CI. Cognitieve inhibitie verwijst naar het vermogen om mentale gebeurtenissen te negeren of te remmen. Degenen met MDD ervaren doorgaans een uitgesproken moeilijkheid om gedachten weg te halen van negatieve ideeën. In feite is een verminderde cognitieve remming van depressieve gedachten en informatie voorgesteld als een mechanisme en/of risicofactor die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling en instandhouding van MDD. Onderzoek in ons event-related potential (ERP)-laboratorium heeft de neurofysiologische correlaten van CI bij gezonde volwassenen en in klinische groepen onderzocht. Tijdens de Stroop-taak wordt CI geassocieerd met een verhoogde negatieve spanningsverschuiving met een piek tussen 400 en 500 milliseconden over het frontocentrale gebied van de hoofdhuid, met een verminderde positiviteit over het linker pariëtale gebied, aangeduid als de N450 of N500. De experimentele manipulatie in de huidige studie onderscheidt zich van ons lopende MDD-ERP-werk doordat we nu de mogelijkheid hebben om veranderingen in de N450-respons te onderzoeken na verwachte rTMS-geïnduceerde verbeteringen in CI. Dus als rTMS verbeteringen in CI teweegbrengt en CI gerelateerd is aan cognitieve remming, zou dit geassocieerd moeten zijn met normalisatie van de N450-respons bij MDD.

Doelstellingen

1. Evalueren van de werkzaamheid van een acute kuur van rTMS voor de behandeling van patiënten met therapierefractaire MDD.
2. Om te evalueren welk stimulusprotocol superieure therapeutische werkzaamheid aantoont.
3. Om te evalueren of de inductie van CI de therapeutische effecten van rTMS medieert voor behandelingsrefractaire MDD.
4. Om de werkzaamheid te evalueren van een onderhoudskuur van rTMS, voor degenen die reageerden op rTMS-behandeling, bij het voorkomen van herhaling van depressieve symptomen.
5. Om te meten of veranderingen in CI verband houden met veranderingen in cognitieve inhibitie gerelateerd aan emotionele informatie, zoals gemeten door ERP en de Emotional Stroop Task.

Hypothesen

1. In de acute behandelfase zal actieve rTMS effectief zijn bij de behandeling van refractaire MDD in vergelijking met schijnbehandeling.
2. Van bilateraal en HFL rTMS zal worden aangetoond dat het een superieure therapeutische werkzaamheid heeft ten opzichte van nep-rTMS, hoewel zal worden aangetoond dat bilateraal rTMS een superieure therapeutische werkzaamheid heeft in vergelijking met HFL-stimulatie.
3. Er zal worden aangetoond dat de inductie van CI de therapeutische effecten van rTMS op refractaire symptomen bij patiënten met MDD medieert.
4. Tweewekelijks onderhoud rTMS zal effectief zijn in het voorkomen van terugval van depressieve symptomen.
5. Voorafgaand aan de rTMS-behandeling zullen patiënten verminderde neurofysiologische indicatoren van cognitieve remming vertonen, zoals gemeten door de N450-component van de ERP. Als rTMS de CI effectief verhoogt, zou deze toename gepaard moeten gaan met verbeteringen in cognitieve remming, zoals gemeten door normalisatie van de N450.