Behandlung einer refraktären schweren depressiven Störung mit repetitiver transkranieller Magnetstimulation

Die schwere depressive Störung (MDD) ist eine der häufigsten psychischen Erkrankungen in Nordamerika und betrifft jährlich etwa 4 % der Kanadier. Obwohl eine Reihe wirksamer Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, sterben bis zu 15 % der Menschen, bei denen eine depressive Störung diagnostiziert wurde, durch Suizid, 30 % sprechen nicht auf die Behandlung an und etwa 60 % erleiden einen Rückfall. Diese Statistiken unterstreichen die Notwendigkeit, das Ansprechen auf die Behandlung zu optimieren und die neurobiologischen Mechanismen zu verstehen, die MDD vermitteln, um das Therapieergebnis zu verbessern.

Bisher stehen nur wenige Alternativen zur Behandlung refraktärer Symptome zur Verfügung – eine Alternative ist die Elektrokrampftherapie (EKT); Allerdings ist diese Behandlung mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, vor allem mit Gedächtnisstörungen. Außerdem erfordert die EKT die Verwendung einer Vollnarkose und ist daher ein relativ invasiverer Eingriff mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen. Darüber hinaus schränkt das mit der EKT verbundene Stigma häufig ihre breite Akzeptanz als Behandlung depressiver Symptome ein. rTMS hat sich als wirksames therapeutisches Instrument zur Behandlung verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen erwiesen, darunter MDD und Schizophrenie. Bei MDD haben sich zwei Arten von rTMS-Behandlungsprotokollen als wirksam erwiesen. Dazu gehören hochfrequentes (10 Hz) rTMS, das auf den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) (HFL) angewendet wird, und niederfrequentes (1 Hz) rTMS, das auf den rechten DLPFC (LFR) angewendet wird. In jüngerer Zeit haben vorläufige Studien, in denen LFR-rTMS mit HFL-rTMS kombiniert wurde – praktisch bilaterales rTMS –, gezeigt, dass diese Methode sicher, gut verträglich und der alleinigen Verwendung beider Stimulationsprotokolle überlegen ist. Andere Studien haben jedoch eine zweifelhafte Wirksamkeit der rTMS-Behandlung bei MDD gezeigt. Mehrere methodische Einschränkungen haben jedoch die meisten Behandlungsstudien beeinträchtigt und verhindern, dass endgültige Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit von rTMS bei MDD gezogen werden können. Zu diesen Einschränkungen gehören: 1) kleine Stichprobengrößen; 2) ein Mangel an angemessenen Doppelblindbedingungen; 3) ein Mangel an angemessener Behandlungsdauer; 4) voreingenommene Randomisierung; 5) Patientenheterogenität; 6) ein Mangel an Erhaltungsbehandlungsprotokollen; 7) ein unklares Verständnis der zur Optimierung der Behandlung notwendigen Parameter; und 8) unzureichendes Verständnis der neurophysiologischen Mechanismen, die die therapeutische Wirksamkeit der rTMS-Behandlung vermitteln.

Mit dieser Studie beabsichtigen wir, diese methodischen Einschränkungen zu beheben, indem wir: eine große Stichprobe behandlungsrefraktärer Patienten einbeziehen, die vorab festgelegte Kriterien für die Behandlungsresistenz erfüllen; ausgenommen Patienten mit komorbider Achse-II-Psychopathologie; Entwicklung und Pflege eines randomisierten und doppelblinden Protokolls vor Studienbeginn; Ausweitung aktiver rTMS-Behandlungskurse; Bewertung von zwei verschiedenen Behandlungsprotokollen; und Bewertung, ob die Induktion von CI die therapeutischen Wirkungen von rTMS auf depressive Symptome vermittelt.

Im Hinblick auf das letztgenannte Ziel stützen mehrere Belege unsere Hypothese hinsichtlich einer mechanistischen Rolle von CI bei den therapeutischen Wirkungen von rTMS. Erstens legen ECT-vermittelte Anstiege der EEG-Slow-Wave-Aktivität (SWA) und der kortikalen GABA bei Patienten mit MDD nahe, dass eine erhöhte CI mit einer klinischen Verbesserung zusammenhängt. Zweitens ist MDD eine Störung, die mit CI-Defiziten in Verbindung gebracht wird. Drittens wurden CI-Defizite, die durch kortikales GABA indiziert wurden, durch die Ergänzung mit Antidepressiva behoben. Darüber hinaus steht ein Kerndefizit der MDD – die kognitive Hemmung – konzeptionell mit einer beeinträchtigten CI in Zusammenhang. Unter kognitiver Hemmung versteht man die Fähigkeit, mentale Ereignisse zu ignorieren oder zu hemmen. Menschen mit MDD haben typischerweise ausgeprägte Schwierigkeiten, ihre Gedanken von negativen Ideen abzulenken. Tatsächlich wurde eine beeinträchtigte kognitive Hemmung depressogener Gedanken und Informationen als Mechanismus und/oder Risikofaktor vorgeschlagen, der der Entwicklung und Aufrechterhaltung einer MDD zugrunde liegt. Die Forschung in unserem Labor für ereignisbezogenes Potenzial (ERP) hat die neurophysiologischen Korrelate von CI bei gesunden Erwachsenen und in klinischen Gruppen untersucht. Während der Stroop-Aufgabe ist CI mit einer erhöhten negativen Spannungsverschiebung verbunden, die zwischen 400 und 500 Millisekunden ihren Höhepunkt über der frontozentralen Region der Kopfhaut erreicht, mit einer verringerten Positivität über der linken Parietalregion, die als N450 oder N500 bezeichnet wird. Die experimentelle Manipulation in der vorliegenden Studie unterscheidet sich von unserer laufenden MDD-ERP-Arbeit darin, dass wir nun die Möglichkeit haben, Veränderungen in der N450-Reaktion nach erwarteten rTMS-induzierten Verbesserungen des CI zu untersuchen. Wenn also rTMS zu Verbesserungen des CI führt und CI mit kognitiver Hemmung zusammenhängt, sollte dies mit einer Normalisierung der N450-Reaktion bei MDD einhergehen.

Ziele

1. Bewertung der Wirksamkeit eines akuten rTMS-Verlaufs zur Behandlung von Patienten mit therapierefraktärer MDD.
2. Um zu bewerten, welches Stimulusprotokoll eine überlegene therapeutische Wirksamkeit zeigt.
3. Um zu bewerten, ob die Induktion von CI die therapeutischen Wirkungen von rTMS bei behandlungsrefraktärer MDD vermittelt.
4. Bewertung der Wirksamkeit einer rTMS-Erhaltungskur bei Patienten, die auf die rTMS-Behandlung angesprochen haben, bei der Verhinderung des Wiederauftretens depressiver Symptome.
5. Um zu messen, ob Veränderungen des CI mit Veränderungen der kognitiven Hemmung im Zusammenhang mit emotionalen Informationen verbunden sind, gemessen durch ERP und die Emotional Stroop Task.

Hypothesen

1. In der akuten Behandlungsphase wird aktives rTMS im Vergleich zur Scheinbehandlung bei der Behandlung refraktärer MDD wirksam sein.
2. Es wird gezeigt, dass bilaterale und HFL-rTMS eine überlegene therapeutische Wirksamkeit gegenüber Schein-rTMS aufweisen, obwohl gezeigt wird, dass bilaterale rTMS im Vergleich zur HFL-Stimulation eine überlegene therapeutische Wirksamkeit aufweist.
3. Es wird gezeigt, dass die Induktion von CI die therapeutischen Wirkungen von rTMS auf refraktäre Symptome bei Patienten mit MDD vermittelt.
4. Eine zweiwöchentliche rTMS-Erhaltungstherapie kann den Rückfall depressiver Symptome wirksam verhindern.
5. Vor der rTMS-Behandlung weisen die Patienten verminderte neurophysiologische Indikatoren der kognitiven Hemmung auf, gemessen anhand der N450-Komponente des ERP. Wenn rTMS den CI effektiv erhöht, sollte dieser Anstieg mit Verbesserungen der kognitiven Hemmung einhergehen, gemessen an der Normalisierung des N450.