Leczenie opornego na leczenie dużego zaburzenia depresyjnego za pomocą powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych chorób psychicznych w Ameryce Północnej, dotykającą rocznie około 4% Kanadyjczyków. Chociaż dostępnych jest wiele skutecznych terapii, aż 15% osób, u których zdiagnozowano zaburzenie depresyjne, umiera w wyniku samobójstwa, 30% nie reaguje na leczenie, a około 60% doświadcza nawrotu choroby. Statystyki te podkreślają potrzebę optymalizacji odpowiedzi na leczenie, a także zrozumienia mechanizmów neurobiologicznych pośredniczących w MDD, w celu poprawy wyników terapeutycznych.

Do tej pory dostępnych było niewiele metod leczenia objawów opornych na leczenie — jedną z nich jest terapia elektrowstrząsami (ECT); jednak to leczenie wiąże się ze znacznymi skutkami ubocznymi, w szczególności z zaburzeniami pamięci. Również EW wymaga zastosowania znieczulenia ogólnego, a co za tym idzie, jest procedurą stosunkowo bardziej inwazyjną i obarczoną zwiększonym ryzykiem powikłań. Ponadto piętno związane z EW często ogranicza jego powszechną akceptację jako leczenia objawów depresyjnych. Wykazano, że rTMS jest skutecznym narzędziem terapeutycznym w leczeniu kilku zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym MDD i schizofrenii. W MDD wykazano skuteczność dwóch rodzajów protokołów leczenia rTMS. Należą do nich rTMS o wysokiej częstotliwości (10 Hz) zastosowany do lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) (HFL) i rTMS o niskiej częstotliwości (1 Hz) zastosowany do prawego DLPFC (LFR). Niedawno wstępne badania łączące LFR rTMS z HFL rTMS - w efekcie dwustronnym rTMS - wykazały, że ta metoda jest bezpieczna, dobrze tolerowana i lepsza niż stosowanie każdego protokołu stymulacji osobno. Jednak inne badania wykazały niejednoznaczną skuteczność leczenia rTMS w przypadku MDD. Jednak kilka ograniczeń metodologicznych skaziło większość badań dotyczących leczenia, uniemożliwiając wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących skuteczności rTMS w przypadku MDD. Ograniczenia te obejmują: 1) małe rozmiary próbek; 2) brak odpowiednich warunków podwójnie ślepej próby; 3) brak odpowiedniego czasu trwania leczenia; 4) stronnicza randomizacja; 5) niejednorodność pacjentów; 6) brak protokołów zabiegów podtrzymujących; 7) niejasne zrozumienie parametrów niezbędnych do optymalizacji leczenia; oraz 8) niewystarczające zrozumienie mechanizmów neurofizjologicznych pośredniczących w skuteczności terapeutycznej leczenia rTMS.

Za pomocą tego badania zamierzamy naprawić te ograniczenia metodologiczne poprzez: włączenie dużej próby pacjentów opornych na leczenie, którzy spełniają wcześniej ustalone kryteria oporności na leczenie; z wyłączeniem pacjentów ze współistniejącą psychopatologią Osi II; opracowanie i utrzymywanie protokołu randomizacji i podwójnie ślepej próby przed rozpoczęciem badania; przedłużenie kursów aktywnego leczenia rTMS; ocena 2 różnych protokołów leczenia; oraz ocena, czy indukcja CI pośredniczy w terapeutycznym działaniu rTMS na objawy depresyjne.

W odniesieniu do tego ostatniego celu kilka linii dowodów potwierdza naszą hipotezę dotyczącą mechanistycznej roli CI w efektach terapeutycznych rTMS. Po pierwsze, pośredniczony przez ECT wzrost aktywności wolnej fali (SWA) EEG i korowego GABA u pacjentów z MDD sugeruje, że wzmocniony CI jest związany z poprawą kliniczną. Po drugie, MDD jest zaburzeniem związanym z deficytami w CI. Po trzecie, deficyty CI, indeksowane przez korowy GABA, zostały naprawione poprzez uzupełnienie leków przeciwdepresyjnych. Ponadto podstawowy deficyt w MDD – hamowanie poznawcze – jest koncepcyjnie związany z upośledzoną CI. Hamowanie poznawcze odnosi się do zdolności do ignorowania lub hamowania zdarzeń psychicznych. Osoby z MDD zazwyczaj doświadczają wyraźnych trudności w odsuwaniu myśli od negatywnych pomysłów. W rzeczywistości upośledzone hamowanie poznawcze dla depresyjnych myśli i informacji zostało zaproponowane jako mechanizm i/lub czynnik ryzyka leżący u podstaw rozwoju i utrzymywania się MDD. Badania w naszym laboratorium potencjału związanego z zdarzeniami (ERP) dotyczyły neurofizjologicznych korelatów CI u zdrowych osób dorosłych iw grupach klinicznych. Podczas zadania Stroopa, CI jest związane ze zwiększonym ujemnym przesunięciem napięcia osiągającym wartość szczytową między 400 a 500 milisekundami w obszarze czołowo-środkowym skóry głowy, ze zmniejszoną dodatniością w lewym obszarze ciemieniowym, określanym jako N450 lub N500. Eksperymentalna manipulacja w niniejszym badaniu różni się od naszej trwającej pracy MDD-ERP, ponieważ mamy teraz możliwość zbadania zmian w odpowiedzi N450 po przewidywanej poprawie indukowanej przez rTMS w CI. Tak więc, jeśli rTMS przynosi poprawę w CI, a CI jest związane z hamowaniem poznawczym, powinno to być związane z normalizacją odpowiedzi N450 w MDD.

Cele

1. Ocena skuteczności ostrego przebiegu rTMS w leczeniu pacjentów z oporną na leczenie MDD.
2. Aby ocenić, który protokół bodźca wykazuje wyższą skuteczność terapeutyczną.
3. Aby ocenić, czy indukcja CI pośredniczy w efektach terapeutycznych rTMS w przypadku opornej na leczenie MDD.
4. Ocena skuteczności kursu podtrzymującego rTMS u osób, które odpowiedziały na leczenie rTMS, w zapobieganiu nawrotom objawów depresyjnych.
5. Aby zmierzyć, czy zmiany w CI są związane ze zmianami w hamowaniu poznawczym związanym z informacjami emocjonalnymi, mierzonymi za pomocą ERP i Emotional Stroop Task.

hipotezy

1. W ostrej fazie leczenia aktywny rTMS będzie skuteczny w leczeniu opornych na leczenie MDD w porównaniu z leczeniem pozorowanym.
2. Wykazano, że dwustronny rTMS i HFL mają lepszą skuteczność terapeutyczną niż pozorowany rTMS, chociaż wykazano, że dwustronny rTMS ma lepszą skuteczność terapeutyczną w porównaniu ze stymulacją HFL.
3. Wykazano, że indukcja CI pośredniczy w terapeutycznym działaniu rTMS na objawy oporności u pacjentów z MDD.
4. Dwutygodniowa konserwacja rTMS będzie skuteczna w zapobieganiu nawrotom objawów depresyjnych.
5. Przed leczeniem rTMS pacjenci będą wykazywać zmniejszone neurofizjologiczne wskaźniki hamowania poznawczego, mierzone za pomocą składnika N450 ERP. Jeśli rTMS skutecznie zwiększa CI, wzrost ten powinien być związany z poprawą hamowania poznawczego, mierzoną przez normalizację N450.