Trattamento del disturbo depressivo maggiore refrattario con stimolazione magnetica transcranica ripetitiva

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una delle malattie mentali più diffuse nel Nord America, che colpisce circa il 4% dei canadesi ogni anno. Sebbene siano disponibili numerosi trattamenti efficaci, ben il 15% di coloro a cui viene diagnosticato un disturbo depressivo muore per suicidio, il 30% non risponde al trattamento e circa il 60% sperimenta una ricaduta. Queste statistiche sottolineano la necessità di ottimizzare la risposta al trattamento, nonché di comprendere i meccanismi neurobiologici che mediano la MDD, al fine di migliorare l'esito terapeutico.

Ad oggi, sono disponibili poche alternative per il trattamento dei sintomi refrattari: un'alternativa è la terapia elettroconvulsivante (ECT); tuttavia, questo trattamento è associato a effetti collaterali significativi, in particolare compromissione della memoria. Inoltre, l'ECT ​​richiede l'uso di un anestetico generale e, quindi, è una procedura relativamente più invasiva con un aumentato rischio di complicanze. Inoltre, lo stigma associato all'ECT ​​spesso limita la sua diffusa accettazione come trattamento per i sintomi depressivi. rTMS ha dimostrato di essere uno strumento terapeutico efficace per il trattamento di diversi disturbi neuropsichiatrici, tra cui MDD e schizofrenia. Nella MDD, due tipi di protocolli di trattamento rTMS si sono dimostrati efficaci. Questi includono rTMS ad alta frequenza (10Hz) applicato alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPFC) (HFL) e rTMS a bassa frequenza (1Hz) applicato al DLPFC destro (LFR). Più recentemente, studi preliminari che combinano LFR rTMS con HFL rTMS - in effetti, Bilateral rTMS - hanno dimostrato che questo metodo è sicuro, ben tollerato e superiore all'utilizzo di entrambi i protocolli di stimolazione da soli. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato l'efficacia equivoca del trattamento rTMS per MDD. Diverse limitazioni metodologiche, tuttavia, hanno contaminato la maggior parte degli studi sul trattamento, precludendo la possibilità di trarre conclusioni definitive sull'efficacia della rTMS per MDD. Queste limitazioni includono: 1) piccole dimensioni del campione; 2) mancanza di adeguate condizioni in doppio cieco; 3) mancanza di un'adeguata durata del trattamento; 4) randomizzazione distorta; 5) eterogeneità dei pazienti; 6) mancanza di protocolli di trattamento di mantenimento; 7) una comprensione poco chiara dei parametri necessari per ottimizzare il trattamento; e 8) comprensione insufficiente dei meccanismi neurofisiologici che mediano l'efficacia terapeutica del trattamento rTMS.

Con questo studio, intendiamo correggere questi limiti metodologici: includendo un ampio campione di pazienti refrattari al trattamento, che soddisfano criteri prestabiliti per la resistenza al trattamento; esclusi i pazienti con comorbidità psicopatologiche di Asse II; sviluppare e mantenere un protocollo randomizzato e in doppio cieco prima dell'inizio dello studio; estendere i corsi di trattamento rTMS attivo; valutare 2 diversi protocolli di trattamento; e valutare se l'induzione dell'IC media gli effetti terapeutici della rTMS sui sintomi depressivi.

Per quanto riguarda quest'ultimo obiettivo, diverse linee di evidenza supportano la nostra ipotesi riguardante un ruolo meccanicistico dell'IC negli effetti terapeutici della rTMS. In primo luogo, gli aumenti mediati dall'ECT ​​nell'attività delle onde lente EEG (SWA) e nel GABA corticale nei pazienti con MDD suggeriscono che l'IC potenziato è correlato al miglioramento clinico. In secondo luogo, l'MDD è un disturbo che è stato associato a deficit di CI. In terzo luogo, i deficit di CI, come indicizzati attraverso il GABA corticale, sono stati rettificati integrando farmaci antidepressivi. Inoltre, un deficit fondamentale nella MDD - l'inibizione cognitiva - è concettualmente correlato all'IC alterato. L'inibizione cognitiva si riferisce alla capacità di ignorare o inibire gli eventi mentali. Quelli con MDD in genere sperimentano una pronunciata difficoltà a spostare i pensieri lontano dalle idee negative. Infatti, l'inibizione cognitiva compromessa per i pensieri e le informazioni depressogeni è stata proposta come meccanismo e/o fattore di rischio alla base dello sviluppo e del mantenimento della MDD. La ricerca nel nostro laboratorio del potenziale correlato agli eventi (ERP) ha esaminato i correlati neurofisiologici dell'IC negli adulti sani e nei gruppi clinici. Durante l'attività Stroop, CI è associato a un aumento del picco di spostamento della tensione negativa tra 400 e 500 millisecondi sulla regione frontocentrale del cuoio capelluto, con una positività ridotta sulla regione parietale sinistra, denominata N450 o N500. La manipolazione sperimentale nel presente studio è distinta dal nostro lavoro MDD-ERP in corso in quanto ora abbiamo la capacità di esaminare i cambiamenti nella risposta N450 a seguito di miglioramenti anticipati indotti da rTMS nell'IC. Pertanto, se rTMS apporta miglioramenti nell'IC e l'IC è correlato all'inibizione cognitiva, ciò dovrebbe essere associato alla normalizzazione della risposta N450 nella MDD.

Obiettivi

1. Per valutare l'efficacia di un corso acuto di rTMS per il trattamento di pazienti con MDD refrattario al trattamento.
2. Valutare quale protocollo di stimolo dimostra un'efficacia terapeutica superiore.
3. Per valutare se l'induzione di CI media gli effetti terapeutici di rTMS per il trattamento MDD refrattario.
4. Valutare l'efficacia di un corso di mantenimento di rTMS, per coloro che hanno risposto al trattamento rTMS, nel prevenire la ricorrenza dei sintomi depressivi.
5. Misurare se i cambiamenti nell'IC sono associati a cambiamenti nell'inibizione cognitiva correlata alle informazioni emotive, come misurato dall'ERP e dall'Emotional Stroop Task.

Ipotesi

1. Nella fase di trattamento acuto, la rTMS attiva sarà efficace nel trattamento della MDD refrattaria rispetto al trattamento fittizio.
2. Si dimostrerà che la rTMS bilaterale e HFL ha un'efficacia terapeutica superiore alla rTMS fittizia, sebbene la rTMS bilaterale dimostrerà di avere un'efficacia terapeutica superiore rispetto alla stimolazione HFL.
3. Si dimostrerà che l'induzione di CI media gli effetti terapeutici della rTMS sui sintomi refrattari nei pazienti con disturbo depressivo maggiore.
4. Il mantenimento bisettimanale rTMS sarà efficace nel prevenire la ricaduta dei sintomi depressivi.
5. Prima del trattamento con rTMS, i pazienti mostreranno indici neurofisiologici ridotti di inibizione cognitiva, misurati dal componente N450 dell'ERP. Se rTMS aumenta efficacemente l'IC, questo aumento dovrebbe essere associato a miglioramenti nell'inibizione cognitiva, misurata dalla normalizzazione dell'N450.