Léčba refrakterní velké depresivní poruchy opakovanou transkraniální magnetickou stimulací

Velká depresivní porucha (MDD) je jednou z nejrozšířenějších duševních chorob v Severní Americe, která ročně postihne přibližně 4 % Kanaďanů. Přestože je k dispozici řada účinných léčebných postupů, až 15 % osob s diagnózou depresivní poruchy zemře sebevraždou, 30 % na léčbu nereaguje a přibližně 60 % zaznamená recidivu. Tyto statistiky zdůrazňují potřebu optimalizovat odpověď na léčbu a také porozumět neurobiologickým mechanismům zprostředkovávajícím MDD, aby se zlepšil terapeutický výsledek.

K dnešnímu dni bylo k dispozici jen málo alternativ pro léčbu refrakterních symptomů – jednou alternativou je elektrokonvulzivní terapie (ECT); tato léčba je však spojena s významnými vedlejšími účinky, zejména poruchou paměti. ECT také vyžaduje použití celkové anestezie, a je tedy relativně invazivnějším postupem se zvýšeným rizikem komplikací. Navíc stigma spojené s ECT často omezuje její široké přijetí jako léčby depresivních symptomů. Ukázalo se, že rTMS je účinným terapeutickým nástrojem pro léčbu několika neuropsychiatrických poruch, včetně MDD a schizofrenie. U MDD se ukázaly jako účinné dva typy léčebných protokolů rTMS. Patří mezi ně vysokofrekvenční (10Hz) rTMS aplikovaná na levou dorzolaterální prefrontální kůru (DLPFC) (HFL) a nízkofrekvenční (1Hz) rTMS aplikovaná na pravou DLPFC (LFR). Nedávno předběžné studie kombinující LFR rTMS s HFL rTMS - ve skutečnosti Bilaterální rTMS - ukázaly, že tato metoda je bezpečná, dobře tolerovaná a lepší než použití jednoho stimulačního protokolu samostatně. Jiné studie však prokázaly nejednoznačnou účinnost léčby rTMS pro MDD. Několik metodologických omezení však poskvrnilo většinu léčebných studií, což znemožňuje možnost učinit definitivní závěry ohledně účinnosti rTMS pro MDD. Tato omezení zahrnují: 1) malé velikosti vzorků; 2) nedostatek odpovídajících dvojitě slepých podmínek; 3) nedostatečná doba trvání léčby; 4) zkreslená randomizace; 5) heterogenita pacientů; 6) nedostatek protokolů udržovací léčby; 7) nejasné pochopení parametrů nezbytných pro optimalizaci léčby; a 8) nedostatečné porozumění neurofyziologickým mechanismům zprostředkovávajícím terapeutickou účinnost léčby rTMS.

Touto studií máme v úmyslu napravit tato metodologická omezení: zahrnout velký vzorek pacientů refrakterních na léčbu, kteří splňují předem stanovená kritéria pro rezistenci na léčbu; vyloučení pacientů s komorbidní psychopatologií osy II; vývoj a udržování randomizovaného a dvojitě zaslepeného protokolu před zahájením studie; rozšíření kurzů aktivní léčby rTMS; vyhodnocení 2 různých léčebných protokolů; a hodnocení, zda indukce CI zprostředkovává terapeutické účinky rTMS na symptomy deprese.

Pokud jde o druhý cíl, několik linií důkazů podporuje naši hypotézu týkající se mechanické role CI v terapeutických účincích rTMS. Za prvé, ECT-zprostředkované zvýšení EEG pomalé vlny aktivity (SWA) a kortikální GABA u pacientů s MDD naznačuje, že zvýšená CI souvisí s klinickým zlepšením. Za druhé, MDD je porucha, která je spojena s deficitem CI. Za třetí, deficity CI, jak jsou indexovány prostřednictvím kortikální GABA, byly napraveny doplněním antidepresivní medikace. Kromě toho základní deficit v MDD – kognitivní inhibice – koncepčně souvisí s poruchou CI. Kognitivní inhibice se týká schopnosti ignorovat nebo inhibovat mentální události. Lidé s MDD mají obvykle výrazné potíže s přesunem myšlenek od negativních myšlenek. Ve skutečnosti byla narušená kognitivní inhibice pro depresogenní myšlenky a informace navržena jako mechanismus a/nebo rizikový faktor, který je základem rozvoje a udržování MDD. Výzkum v naší laboratoři potenciálu souvisejícího s událostmi (ERP) zkoumal neurofyziologické koreláty CI u zdravých dospělých a v klinických skupinách. Během Stroopovy úlohy je CI spojena se zvýšeným negativním posunem napětí s vrcholem mezi 400 a 500 milisekundami ve frontocentrální oblasti pokožky hlavy, se sníženou pozitivitou v levé parietální oblasti, označované jako N450 nebo N500. Experimentální manipulace v této studii se liší od naší probíhající práce MDD-ERP v tom, že nyní máme schopnost zkoumat změny v odpovědi N450 po očekávaných zlepšeních CI vyvolaných rTMS. Pokud tedy rTMS přináší zlepšení CI a CI souvisí s kognitivní inhibicí, mělo by to být spojeno s normalizací odpovědi N450 u MDD.

Cíle

1. Zhodnotit účinnost akutního průběhu rTMS k léčbě pacientů s léčbou refrakterní MDD.
2. Vyhodnotit, který stimulační protokol vykazuje vynikající terapeutickou účinnost.
3. Vyhodnotit, zda indukce CI zprostředkovává terapeutické účinky rTMS na léčbu refrakterní MDD.
4. Vyhodnotit účinnost udržovací kúry rTMS pro ty, kteří reagovali na léčbu rTMS, při prevenci recidivy symptomů deprese.
5. Změřit, zda jsou změny v CI spojeny se změnami v kognitivní inhibici související s emočními informacemi, měřeno pomocí ERP a Emotional Stroop Task.

Hypotézy

1. V akutní fázi léčby bude aktivní rTMS účinná při léčbě refrakterní MDD ve srovnání s falešnou léčbou.
2. U bilaterální a HFL rTMS se ukáže, že má lepší terapeutickou účinnost než falešná rTMS, ačkoli bilaterální rTMS bude mít lepší terapeutickou účinnost ve srovnání se stimulací HFL.
3. Bude ukázáno, že indukce CI zprostředkovává terapeutické účinky rTMS na refrakterní symptomy u pacientů s MDD.
4. Jednou za dva týdny udržovací rTMS bude účinná v prevenci recidivy symptomů deprese.
5. Před léčbou rTMS budou pacienti vykazovat snížené neurofyziologické indexy kognitivní inhibice, jak bylo měřeno složkou N450 v ERP. Pokud rTMS účinně zvyšuje CI, toto zvýšení by mělo být spojeno se zlepšením kognitivní inhibice, měřeno normalizací N450.