Behandling av refraktär allvarlig depressiv sjukdom med upprepad transkraniell magnetisk stimulering

Major Depressive Disorder (MDD) är en av de vanligaste psykiska sjukdomarna i Nordamerika och drabbar cirka 4 % av kanadensarna årligen. Även om ett antal effektiva behandlingar finns tillgängliga, dör så många som 15 % av de som diagnostiserats med en depressiv sjukdom av självmord, 30 % svarar inte på behandlingen och cirka 60 % upplever ett återfall. Denna statistik betonar behovet av att optimera behandlingssvaret, såväl som att förstå de neurobiologiska mekanismer som förmedlar MDD, för att förbättra terapeutiskt resultat.

Hittills har få alternativ funnits tillgängliga för behandling av refraktära symtom - ett alternativ är elektrokonvulsiv terapi (ECT); denna behandling är dock förknippad med betydande biverkningar, framför allt minnesförsämring. Dessutom kräver ECT användning av ett allmänt bedövningsmedel, och är därför ett relativt mer invasivt ingrepp med en ökad risk för komplikationer. Dessutom begränsar stigmatiseringen av ECT ofta dess utbredda acceptans som behandling för depressiva symtom. rTMS har visat sig vara ett effektivt terapeutiskt verktyg för behandling av flera neuropsykiatriska störningar, inklusive MDD och schizofreni. Vid MDD har två typer av rTMS-behandlingsprotokoll visat sig vara effektiva. Dessa inkluderar högfrekvent (10Hz) rTMS applicerad på vänster dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) (HFL) och lågfrekvent (1Hz) rTMS applicerad på höger DLPFC (LFR). På senare tid har preliminära studier som kombinerar LFR rTMS med HFL rTMS - i praktiken Bilateral rTMS - visat att denna metod är säker, vältolererad och överlägsen att använda endera stimuleringsprotokollet ensamt. Andra studier har dock visat tvetydig effektivitet av rTMS-behandling för MDD. Flera metodologiska begränsningar har dock försämrat de flesta behandlingsstudier, vilket utesluter möjligheten att dra definitiva slutsatser om effektiviteten av rTMS för MDD. Dessa begränsningar inkluderar: 1) små provstorlekar; 2) brist på adekvata dubbelblinda förhållanden; 3) brist på adekvat behandlingstid; 4) partisk randomisering; 5) patientens heterogenitet; 6) brist på underhållsbehandlingsprotokoll; 7) en oklar förståelse av de parametrar som krävs för att optimera behandlingen; och 8) otillräcklig förståelse för de neurofysiologiska mekanismer som förmedlar den terapeutiska effekten av rTMS-behandling.

Med denna studie avser vi att rätta till dessa metodologiska begränsningar genom att: inkludera ett stort urval av behandlingsrefraktära patienter, som uppfyller förutbestämda kriterier för behandlingsresistens; exkludera patienter med komorbid Axis II psykopatologi; utveckla och upprätthålla ett randomiserat och dubbelblindt protokoll innan studiestart; utöka aktiva rTMS-behandlingskurser; utvärdera 2 olika behandlingsprotokoll; och utvärdera huruvida induktionen av CI medierar de terapeutiska effekterna av rTMS på depressiva symtom.

När det gäller det senare målet stöder flera bevislinjer vår hypotes om en mekanistisk roll för CI i de terapeutiska effekterna av rTMS. För det första tyder ECT-medierade ökningar i EEG-slow wave-aktivitet (SWA) och kortikal GABA hos patienter med MDD på att förbättrad CI är relaterad till klinisk förbättring. För det andra är MDD en störning som har associerats med brister i CI. För det tredje korrigerades underskott i CI, indexerat genom kortikal GABA, genom att komplettera antidepressiv medicin. Dessutom är ett kärnunderskott i MDD - kognitiv hämning - konceptuellt relaterat till nedsatt CI. Kognitiv hämning hänvisar till förmågan att ignorera eller hämma mentala händelser. De med MDD upplever vanligtvis en uttalad svårighet att flytta tankar bort från negativa idéer. I själva verket har försämrad kognitiv hämning för depressogena tankar och information föreslagits som en mekanism och/eller riskfaktor som ligger till grund för utveckling och underhåll av MDD. Forskning i vårt event-related potential (ERP)-labb har undersökt de neurofysiologiska korrelaten för CI hos friska vuxna och i kliniska grupper. Under Stroop-uppgiften är CI associerad med en ökad negativ spänningsförskjutning som toppar mellan 400 och 500 millisekunder över den frontocentrala regionen av hårbotten, med en minskad positivitet över den vänstra parietalregionen, kallad N450 eller N500. Den experimentella manipulationen i den här studien skiljer sig från vårt pågående MDD-ERP-arbete genom att vi nu har förmågan att undersöka förändringar i N450-svaret efter förväntade rTMS-inducerade förbättringar i CI. Således, om rTMS åstadkommer förbättringar i CI, och CI är relaterat till kognitiv hämning, bör detta vara associerat med normalisering av N450-svaret vid MDD.

Mål

1. Att utvärdera effektiviteten av en akut kurs av rTMS för att behandla patienter med behandlingsrefraktär MDD.
2. För att utvärdera vilket stimulusprotokoll som visar överlägsen terapeutisk effekt.
3. För att utvärdera om induktionen av CI medierar de terapeutiska effekterna av rTMS för behandlingsrefraktär MDD.
4. Att utvärdera effektiviteten av en underhållskur med rTMS, för dem som svarat på rTMS-behandling, för att förhindra återkommande depressiva symtom.
5. Att mäta om förändringar i CI är associerade med förändringar i kognitiv hämning relaterad till emotionell information, mätt med ERP och Emotional Stroop Task.

Hypoteser

1. I den akuta behandlingsfasen kommer aktiv rTMS att vara effektiv vid behandling av refraktär MDD jämfört med skenbehandling.
2. Bilateral och HFL rTMS kommer att visa sig ha överlägsen terapeutisk effekt jämfört med sham rTMS, även om Bilateral rTMS kommer att visa sig ha överlägsen terapeutisk effekt jämfört med HFL-stimulering.
3. Induktionen av CI kommer att visa sig förmedla de terapeutiska effekterna av rTMS på refraktära symtom hos patienter med MDD.
4. Varannan vecka underhåll rTMS kommer att vara effektivt för att förhindra återfall av depressiva symtom.
5. Före rTMS-behandling kommer patienter att uppvisa minskade neurofysiologiska index för kognitiv hämning, mätt med N450-komponenten i ERP. Om rTMS effektivt ökar CI, bör denna ökning vara associerad med förbättringar i kognitiv hämning, mätt genom normalisering av N450.