Tratamiento del trastorno depresivo mayor refractario con estimulación magnética transcraneal repetitiva

El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) es una de las enfermedades mentales más prevalentes en América del Norte y afecta aproximadamente al 4 % de los canadienses anualmente. Aunque hay varios tratamientos efectivos disponibles, hasta el 15 % de las personas diagnosticadas con un trastorno depresivo mueren por suicidio, el 30 % no responde al tratamiento y aproximadamente el 60 % experimenta una recaída. Estas estadísticas enfatizan la necesidad de optimizar la respuesta al tratamiento, así como de comprender los mecanismos neurobiológicos que intervienen en el MDD, para mejorar el resultado terapéutico.

Hasta la fecha, pocas alternativas han estado disponibles para el tratamiento de los síntomas refractarios: una alternativa es la terapia electroconvulsiva (TEC); sin embargo, este tratamiento está asociado con efectos secundarios significativos, sobre todo deterioro de la memoria. Además, la TEC requiere el uso de anestesia general y, por lo tanto, es un procedimiento relativamente más invasivo con un mayor riesgo de complicaciones. Además, el estigma asociado con la TEC a menudo limita su amplia aceptación como tratamiento para los síntomas depresivos. Se ha demostrado que la rTMS es una herramienta terapéutica eficaz para el tratamiento de varios trastornos neuropsiquiátricos, incluidos el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia. En MDD, se ha demostrado que dos tipos de protocolos de tratamiento de rTMS son efectivos. Estos incluyen rTMS de alta frecuencia (10 Hz) aplicada a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC) (HFL) y rTMS de baja frecuencia (1 Hz) aplicada a la DLPFC derecha (LFR). Más recientemente, estudios preliminares que combinan LFR rTMS con HFL rTMS (en efecto, Bilateral rTMS) han demostrado que este método es seguro, bien tolerado y superior al uso de cualquiera de los protocolos de estimulación solos. Sin embargo, otros estudios han demostrado una eficacia equívoca del tratamiento con rTMS para MDD. Sin embargo, varias limitaciones metodológicas han contaminado la mayoría de los estudios de tratamiento, impidiendo la capacidad de sacar conclusiones definitivas con respecto a la eficacia de la rTMS para MDD. Estas limitaciones incluyen: 1) tamaños de muestra pequeños; 2) falta de condiciones doble ciego adecuadas; 3) falta de duración adecuada del tratamiento; 4) aleatorización sesgada; 5) heterogeneidad de pacientes; 6) falta de protocolos de tratamiento de mantenimiento; 7) una comprensión poco clara de los parámetros necesarios para optimizar el tratamiento; y 8) comprensión insuficiente de los mecanismos neurofisiológicos que median la eficacia terapéutica del tratamiento con rTMS.

Con este estudio pretendemos subsanar estas limitaciones metodológicas: incluyendo una muestra amplia de pacientes refractarios al tratamiento, que cumplen criterios preestablecidos de resistencia al tratamiento; excluyendo pacientes con psicopatología comórbida del Eje II; desarrollar y mantener un protocolo aleatorio y doble ciego antes del inicio del estudio; extender los cursos de tratamiento de rTMS activa; evaluar 2 protocolos de tratamiento diferentes; y evaluar si la inducción de IC media los efectos terapéuticos de la rTMS en los síntomas depresivos.

Con respecto al último objetivo, varias líneas de evidencia respaldan nuestra hipótesis con respecto a un papel mecánico de la IC en los efectos terapéuticos de la rTMS. En primer lugar, los aumentos mediados por ECT en la actividad de onda lenta (SWA) del EEG y el GABA cortical en pacientes con MDD sugieren que el IC mejorado está relacionado con la mejoría clínica. En segundo lugar, MDD es un trastorno que se ha asociado con déficits en IC. En tercer lugar, los déficits en IC, indexados a través de GABA cortical, se rectificaron complementando la medicación antidepresiva. Además, un déficit central en MDD (inhibición cognitiva) está conceptualmente relacionado con un deterioro del IC. La inhibición cognitiva se refiere a la capacidad de ignorar o inhibir eventos mentales. Las personas con MDD generalmente experimentan una dificultad pronunciada para alejar los pensamientos de las ideas negativas. De hecho, la inhibición cognitiva deteriorada de los pensamientos y la información depresógena se ha propuesto como un mecanismo y/o factor de riesgo que subyace al desarrollo y mantenimiento del TDM. La investigación en nuestro laboratorio de potencial relacionado con eventos (ERP) ha examinado los correlatos neurofisiológicos de IC en adultos sanos y en grupos clínicos. Durante la tarea de Stroop, la CI se asocia con un cambio de voltaje negativo aumentado que alcanza un máximo entre 400 y 500 milisegundos sobre la región frontocentral del cuero cabelludo, con una positividad disminuida sobre la región parietal izquierda, denominada N450 o N500. La manipulación experimental en el presente estudio es distinta de nuestro trabajo MDD-ERP en curso en el sentido de que ahora tenemos la capacidad de examinar los cambios en la respuesta N450 luego de las mejoras anticipadas inducidas por rTMS en IC. Por lo tanto, si la rTMS produce mejoras en el IC y el IC está relacionado con la inhibición cognitiva, esto debería estar asociado con la normalización de la respuesta N450 en MDD.

Objetivos

1. Evaluar la eficacia de un curso agudo de rTMS para tratar pacientes con MDD refractario al tratamiento.
2. Evaluar qué protocolo de estímulo demuestra una eficacia terapéutica superior.
3. Evaluar si la inducción de IC media los efectos terapéuticos de la rTMS para el tratamiento de MDD refractario.
4. Evaluar la eficacia de un curso de mantenimiento de rTMS, para aquellos que respondieron al tratamiento con rTMS, para prevenir la recurrencia de los síntomas depresivos.
5. Medir si los cambios en el IC están asociados con cambios en la inhibición cognitiva relacionada con la información emocional, medida por ERP y la Tarea Stroop Emocional.

Hipótesis

1. En la fase de tratamiento agudo, la rTMS activa será eficaz en el tratamiento de MDD refractario en comparación con el tratamiento simulado.
2. Se demostrará que la EMTr bilateral y HFL tiene una eficacia terapéutica superior a la EMTr simulada, aunque se demostrará que la EMTr bilateral tiene una eficacia terapéutica superior en comparación con la estimulación con HFL.
3. Se demostrará que la inducción de IC media los efectos terapéuticos de la rTMS en los síntomas refractarios en pacientes con MDD.
4. La rTMS de mantenimiento quincenal será efectiva para prevenir la recaída de los síntomas depresivos.
5. Antes del tratamiento con rTMS, los pacientes exhibirán índices neurofisiológicos disminuidos de inhibición cognitiva, medidos por el componente N450 del ERP. Si la rTMS aumenta efectivamente el IC, este aumento debería estar asociado con mejoras en la inhibición cognitiva, medida por la normalización del N450.