Netværksundersøgelse for børneastmaforskning og -uddannelse (CARE) - Montelukast eller Azithromycin til reduktion af inhalerede kortikosteroider ved astma hos børn (MARS) (MARS)

Inklusionskriterier:

Ved tilmelding (V0):

• Alder 6-17 år ved tilmelding. Et mål om 33 % minoritets- og 40 % kvindelige emner vil blive indarbejdet i rekrutteringen
• Vejer mindst 25 kg
• Astma diagnosticeret af en læge og til stede i mindst et år før studiestart

• Moderat til svær vedvarende astma:

  1. Patienter vil blive identificeret i følgende generelle kategorier. Det generelle princip er, at patienter vil være ukontrollerede på en relativt lav dosis af ICS, der kan trappes op, eller kontrolleres på en moderat eller høj dosis af ICS, der kan trappes ned.

     i) På lavdosis ICS med eller uden salmeterol og ukontrolleret. Denne patient vil blive behandlet med budesonid og salmeterol for at bestemme berettigelseskriterier. Hvis tilsætning af salmeterol resulterer i kontrol af symptomer, vil patienten blive udelukket fra MARS. Hvis der ikke blev etableret kontrol med lavdosis budesonid og salmeterol, ville budesonid-dosis blive øget, og adgangskriterier evalueret baseret på algoritmen i figur 1.

     ii) På en dosis af ICS svarende til budesonid på 400 mcg om dagen med eller uden anden medicin og ukontrolleret. Denne patient vil blive behandlet med budesonid og salmeterol for at bestemme berettigelseskriterier.

     iii) På en dosis af ICS svarende til budesonid på 800 mcg per dag med eller uden anden medicin og kontrolleret.

     iv) På en dosis af ICS svarende til budesonid på 1600 mcg pr. dag med eller uden anden medicin og ukontrolleret, men ikke krævende prednison akut. Disse patienter vil blive fulgt for at se, om de bliver velkontrollerede med øget adhærens eller mere omhyggelig overvågning af symptomer.

  2. Eksempler er givet for Advair, da dette lægemiddel er en almindeligt anvendt form for ICS og LABA:

     i) Patienter på Advair 100/50 bid og utilstrækkeligt kontrolleret ii) Patienter på Advair 250/50 bid og utilstrækkeligt kontrolleret iii) Patienter på Advair 250/50 bud og velkontrollerede i mere end 3 måneder og overvejes at træde ned til Advair 100/50 iv) Patienter godt kontrolleret på Advair 100/50 bid + enten montelukast eller theophyllin i mere end 3 måneder og overvejes at gå ned til Advair 100/50 bid alene v) Patienter på Advair 500/50 bid og velkontrollerede i mere end 3 måneder og overvejes at træde ned til Advair 250/50 vi) Patienter velkontrolleret på Advair 250/50 bid + enten montelukast eller theophyllin i mere end 3 måneder og overvejes at træde ned til Advair 250/50 byd alene

  3. Patienter, der svarer til budesonid 400 mcg, 800 mcg eller 1600 mcg pr. dag uden symptomer, men med en FEV1 på mindre end 80 % forudsagt, vil blive indskrevet som ukontrollerede og observeret nøje for symptomer eller lave peak-flows i 2 uger. Begrundelsen for at indskrive disse patienter og observere dem som "ukontrollerede" er, at patienter med en FEV1 under normalområdet kan have symptomer og/eller lave peak flows, som vil blive tydelige under nøje observation efter passende uddannelse. Bemærk, at en procentvis forudsagt værdi for FEV1 kun vil blive brugt ved tilmeldingsbesøget, med kriterier for kontrol og utilstrækkelig kontrol under både indkøring og under de dobbeltblindede dele af undersøgelsen med den højeste FEV1-værdi opnået under indkøring for beslutninger forud for randomisering og FEV1 ved randomisering for beslutninger efter det besøg.
• FEV1 mindst 80% forudsagt, hvis der vil være step-down ved indskrivning eller mindst 50% forudsagt, hvis det allerede er suboptimalt kontrolleret historisk og skal observeres i 2 uger for at definere baseline-symptomer. FEV1-målinger vil blive opnået før bronkodilatator.

• Demonstrer et bronkodilatatorrespons med en forbedring i FEV1 på mindst 12 % eller luftvejsrespons på metacholin med en PC20 mindre end 12,5 mg/ml.

  1. Test af bronkodilatatorrespons vil blive udført ved besøg 0 (tilmelding) hos alle patienter, der bruger 4 pust albuterol.
  2. Metakolin-udfordring vil blive udført ved besøg 1 (step-up) hos patienter, der ikke reagerede på bronkodilatator ved besøg 0. Patienter med en FEV1 mindre end 70 % forudsagt eller en øvre luftvejsinfektion på tidspunktet for besøg 1 vil have en anden bronkodilatator udfordring frem for en metakolin.
• Varicella-immunisering fuldført (medmindre forsøgspersonen allerede har haft klinisk skoldkopper). Hvis forsøgspersonen har behov for skoldkoppevaccine, aftales dette med primærlægen og skal modtages forud for randomisering
• Vilje til at give informeret samtykke fra barnets forælder eller værge
• Ikke-ryger inden for det seneste år; desuden ingen brug af røgfri tobaksvarer i året før studiestart

Ekskluderingskriterier:

Ved tilmelding (V0):

• Mere end fire kurser med systemiske kortikosteroider til astma i løbet af de 12 måneder forud for studiestart
• Mere end én indlæggelse på grund af hvæsende sygdomme inden for de 12 måneder forud for studiestart
• Nuværende behandling med antibiotika til diagnosticeret bihulesygdom
• Anamnese med alvorlig bihulebetændelse, der kræver sinusoperation inden for de seneste 12 måneder
• Brug af orale eller systemiske vedligeholdelsesantibiotika til behandling af en igangværende tilstand
• Brug af makrolidantibiotika inden for 6 uger før studiestart
• Krav til prednisonbehandling ved samtidig sygdom, f.eks. RA, SLE, IBD
• Astmaeksacerbation, der kræver systemiske kortikosteroider inden for 4 uger efter studiestart
• Kontraindikation for brug af makrolid eller LTRA
• Tilstedeværelse af andre lungesygdomme end astma, såsom cystisk fibrose og bronkopulmonal dysplasi. Evaluering under screeningsprocessen vil sikre, at der er foretaget en passende evaluering af andre lungesygdomme
• Tilstedeværelse af andre væsentlige medicinske sygdomme (hjerte-, lever-, gastrointestinale, endokrine, enhver anfaldsforstyrrelse undtagen feberkramper i spædbarnsalderen), som ville placere forsøgspersonen i øget risiko for at deltage i undersøgelsen
• Brug af digoxin, ergotamin eller dihydroergotamin, triazolam, carbamazepin, cyclosporin, hexobarbital og phenytoin og lignende klasser af medicin vil være specifikt udelukket
• Brug af omalizumab inden for et år efter studiestart
• Gastroøsofageale reflukssymptomer, der ikke kontrolleres af standard medicinsk behandling
• Immundefekt lidelser
• Anamnese med respirationssvigt, der kræver mekanisk ventilation for astma inden for 5 år
• Anamnese med hypoxisk anfald på grund af astma
• Barnets manglende evne til at indtage undersøgelseslægemidlet
• Deltagelse i øjeblikket eller inden for den seneste måned i et andet lægemiddelforsøg
• Bevis på, at familien kan være upålidelig eller ikke-adhærent, eller kan flytte fra det kliniske centerområde før forsøgets afslutning
• Gravid eller ammende
• Modtager anden hyposensibiliseringsterapi end et etableret vedligeholdelsesregime (kontinuerligt i 3 måneders varighed eller længere)

Ved randomisering (V2):

• Stadig ukontrolleret ved step-up dosering af 1600 mcg budesonid + salmeterol BID
• Unormale laboratorietestresultater for leverenzymer
• Unormalt QTc-interval eller tegn på en rytmeabnormitet
• Manglende udfyldelse af dagbogskort på forventede niveauer (mindst 75 % af dagene) i observationsperioden
• Manglende overholdelse af oral medicin, brug mindst 80 % under indkøring
• Behov for orale kortikosteroider af en anden grund end Step Up under indkøringsperioden