Childhood Asthma Research and Education (CARE) Network Trial – Montelukast oder Azithromycin zur Reduktion von inhalativen Kortikosteroiden bei Asthma im Kindesalter (MARS) (MARS)

Einschlusskriterien:

Bei der Immatrikulation (V0):

• Alter 6-17 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung. Bei der Rekrutierung wird ein Ziel von 33 % Minderheiten und 40 % weiblichen Probanden berücksichtigt
• Wiegt mindestens 25 kg
• Asthma, das von einem Arzt diagnostiziert wurde und mindestens ein Jahr vor Studieneintritt vorhanden war

• Mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma:

  1. Patienten werden in die folgenden allgemeinen Kategorien eingeteilt. Das allgemeine Prinzip ist, dass die Patienten mit einer relativ niedrigen ICS-Dosis, die gesteigert werden kann, unkontrolliert sind oder mit einer moderaten oder hohen ICS-Dosis, die heruntergestuft werden kann, kontrolliert sind.

     i) Auf niedrig dosiertem ICS mit oder ohne Salmeterol und unkontrolliert. Dieser Patient wird mit Budesonid und Salmeterol behandelt, um die Eignungskriterien zu bestimmen. Wenn die Zugabe von Salmeterol zu einer Kontrolle der Symptome führt, wird der Patient von MARS ausgeschlossen. Wenn mit niedrig dosiertem Budesonid und Salmeterol keine Kontrolle erreicht werden konnte, würde die Dosis von Budesonid erhöht und die Eintrittskriterien basierend auf dem Algorithmus in Abbildung 1 bewertet.

     ii) Auf einer ICS-Dosis, die Budesonid von 400 mcg pro Tag entspricht, mit oder ohne andere Medikamente und unkontrolliert. Dieser Patient wird mit Budesonid und Salmeterol behandelt, um die Eignungskriterien zu bestimmen.

     iii) Auf einer ICS-Dosis, die Budesonid von 800 mcg pro Tag entspricht, mit oder ohne andere Medikamente und kontrolliert.

     iv) Auf einer Budesonid-Dosis von 1600 µg ICS pro Tag mit oder ohne andere Medikamente und unkontrolliert, aber nicht akut Prednison erforderlich. Diese Patienten werden weiterverfolgt, um zu sehen, ob sie mit erhöhter Therapietreue oder sorgfältigerer Überwachung der Symptome gut unter Kontrolle sind.

  2. Beispiele werden für Advair gegeben, da dieses Medikament eine häufig verwendete Form von ICS und LABA ist:

     i) Patienten unter Advair 100/50 2-mal täglich und unzureichend eingestellt ii) Patienten unter Advair 250/50 2-mal täglich und unzureichend eingestellt iii) Patienten unter Advair 250/50 2-mal täglich und gut eingestellt für mehr als 3 Monate und für die ein Step-down auf Advair in Betracht gezogen wird 100/50 iv) Patienten mit Advair 100/50 2-mal täglich + entweder Montelukast oder Theophyllin für mehr als 3 Monate gut eingestellt und eine Umstellung auf Advair 100/50 2-mal täglich in Erwägung gezogen v) Patienten mit Advair 500/50 2-mal täglich und gut eingestellt länger als 3 Monate und eine Umstellung auf Advair 250/50 in Betracht gezogen wird. vi) Patienten, die auf Advair 250/50 2-mal täglich + entweder Montelukast oder Theophyllin gut eingestellt sind, länger als 3 Monate und eine Umstellung auf Advair 250/50 in Betracht gezogen wird allein bieten

  3. Patienten, die ein Budesonid-Äquivalent von 400 mcg, 800 mcg oder 1600 mcg pro Tag ohne Symptome, aber mit einem FEV1 von weniger als 80 % des Sollwerts einnehmen, werden als unkontrolliert aufgenommen und 2 Wochen lang engmaschig auf Symptome oder niedrige Peak-Flows beobachtet. Der Grund für die Aufnahme dieser Patienten und deren Beobachtung als „unkontrolliert“ ist, dass Patienten mit einem FEV1 unterhalb des Normalbereichs möglicherweise Symptome und/oder niedrige Peak Flows aufweisen, die bei genauer Beobachtung nach entsprechender Aufklärung offensichtlich werden. Beachten Sie, dass ein prozentualer vorhergesagter Wert für FEV1 nur beim Registrierungsbesuch verwendet wird, wobei Kriterien für Kontrolle und unzureichende Kontrolle sowohl während der Run-in- als auch während der doppelblinden Teile der Studie verwendet werden, wobei der höchste FEV1-Wert verwendet wird, der während der Run-in für erhalten wurde Entscheidungen vor der Randomisierung und FEV1 bei der Randomisierung für Entscheidungen nach diesem Besuch.
• FEV1 mindestens 80 % vorhergesagt, wenn es bei der Aufnahme zu einem Step-down kommt, oder mindestens 50 % vorhergesagt, wenn in der Vergangenheit bereits suboptimal kontrolliert und für 2 Wochen beobachtet werden, um Ausgangssymptome zu definieren. FEV1-Messungen werden vor dem Bronchodilatator durchgeführt.

• Zeigen Sie eine bronchodilatatorische Reaktion mit einer Verbesserung des FEV1 von mindestens 12 % oder eine Reaktion der Atemwege auf Methacholin mit einem PC20 von weniger als 12,5 mg/ml.

  1. Bei allen Patienten, die 4 Sprühstöße Albuterol verwenden, wird bei Besuch 0 (Einschreibung) ein Bronchodilatator-Reaktionstest durchgeführt.
  2. Bei Patienten, die bei Visit 0 nicht auf einen Bronchodilatator angesprochen haben, wird bei Visit 1 (Step-up) eine Methacholin-Provokation durchgeführt. Patienten mit einem FEV1 von weniger als 70 % des Sollwerts oder einer Infektion der oberen Atemwege zum Zeitpunkt von Visit 1 erhalten einen zweiten Bronchodilatator Herausforderung statt Methacholin.
• Varizellen-Immunisierung abgeschlossen (es sei denn, das Subjekt hatte bereits klinische Varizellen). Wenn der Proband einen Varizellenimpfstoff benötigt, wird dies mit dem Hausarzt vereinbart und muss vor der Randomisierung erhalten werden
• Bereitschaft zur Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten des Kindes
• Nichtraucher im vergangenen Jahr; zudem kein Konsum von rauchlosen Tabakerzeugnissen im Jahr vor Studieneintritt

Ausschlusskriterien:

Bei der Immatrikulation (V0):

• Mehr als vier Behandlungen mit systemischen Kortikosteroiden gegen Asthma in den 12 Monaten vor Studienbeginn
• Mehr als ein Krankenhausaufenthalt wegen keuchender Erkrankungen innerhalb der 12 Monate vor Studienbeginn
• Aktuelle Behandlung mit Antibiotika bei diagnostizierter Nebenhöhlenerkrankung
• Vorgeschichte einer schweren Sinusitis, die innerhalb der letzten 12 Monate eine Nasennebenhöhlenoperation erforderte
• Verwendung von oralen oder systemischen Erhaltungsantibiotika zur Behandlung einer anhaltenden Erkrankung
• Verwendung von Makrolid-Antibiotika innerhalb der 6 Wochen vor Studieneintritt
• Notwendigkeit einer Prednisontherapie bei Begleiterkrankungen, z. B. RA, SLE, CED
• Asthmaexazerbation, die systemische Kortikosteroide innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt erfordert
• Kontraindikation für die Verwendung von Makrolid oder LTRA
• Vorhandensein einer anderen Lungenerkrankung als Asthma, wie Mukoviszidose und bronchopulmonale Dysplasie. Die Bewertung während des Screening-Prozesses stellt sicher, dass eine angemessene Bewertung anderer Lungenerkrankungen durchgeführt wurde
• Vorhandensein anderer signifikanter medizinischer Erkrankungen (Herz-, Leber-, Magen-Darm-, endokrine, jegliche Anfallsleiden außer Fieberkrämpfen im Säuglingsalter), die das Studiensubjekt einem erhöhten Risiko für die Teilnahme an der Studie aussetzen würden
• Die Verwendung von Digoxin, Ergotamin oder Dihydroergotamin, Triazolam, Carbamazepin, Cyclosporin, Hexobarbital und Phenytoin und ähnlichen Medikamentenklassen wird ausdrücklich ausgeschlossen
• Anwendung von Omalizumab innerhalb eines Jahres nach Studieneintritt
• Gastroösophageale Refluxsymptome, die nicht durch eine medizinische Standardtherapie kontrolliert werden können
• Immunschwächekrankheiten
• Vorgeschichte von Atemstillstand, der eine mechanische Beatmung für Asthma innerhalb von 5 Jahren erforderte
• Vorgeschichte von hypoxischen Anfällen aufgrund von Asthma
• Unfähigkeit des Kindes, das Studienmedikament einzunehmen
• Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie zur Zeit oder im letzten Monat
• Hinweise darauf, dass die Familie möglicherweise unzuverlässig oder nicht konform ist oder vor Abschluss der Studie aus dem Bereich des klinischen Zentrums wegzieht
• Schwanger oder stillend
• Erhalten einer anderen Hyposensibilisierungstherapie als einer etablierten Erhaltungstherapie (kontinuierlich für eine Dauer von 3 Monaten oder länger).

Bei Randomisierung (V2):

• Immer noch unkontrolliert bei Step-up-Dosierung von 1600 mcg Budesonid + Salmeterol BID
• Abnormale Leberenzym-Labortestergebnisse
• Anormales QTc-Intervall oder Anzeichen einer Rhythmusanomalie
• Versäumnis, Tagebuchkarten im erwarteten Umfang (mindestens 75 % der Tage) während des Beobachtungszeitraums auszufüllen
• Nichteinhaltung der Einnahme von mindestens 80 % oraler Medikamente während der Einlaufphase
• Notwendigkeit oraler Kortikosteroide aus einem anderen Grund als Step Up während der Einlaufphase