Estudo da Rede de Pesquisa e Educação em Asma Infantil (CARE) - Montelucaste ou Azitromicina para Redução de Corticosteróides Inalados na Asma Infantil (MARS) (MARS)

Critério de inclusão:

Na Inscrição (V0):

• Idade 6-17 anos no momento da inscrição. Uma meta de 33% de minorias e 40% de mulheres será incorporada no recrutamento
• Pesa pelo menos 25kg
• Asma diagnosticada por um médico e presente por pelo menos um ano antes da entrada no estudo

• Asma persistente moderada a grave:

  1. Os pacientes serão identificados nas seguintes categorias gerais. O princípio geral é que os pacientes ficarão descontrolados com uma dose relativamente baixa de CI que pode ser aumentada, ou controlados com uma dose moderada ou alta de CI que pode ser reduzida.

     i) Em baixa dose de CI com ou sem salmeterol e não controlado. Este paciente será tratado com budesonida e salmeterol para determinar os critérios de elegibilidade. Se a adição de salmeterol resultar no controle dos sintomas, o paciente será excluído do MARS. Se o controle não fosse estabelecido com budesonida e salmeterol em dose baixa, a dose de budesonida seria aumentada e os critérios de entrada avaliados com base no algoritmo da Figura 1.

     ii) Em dose de CI equivalente a budesonida a 400 mcg por dia com ou sem qualquer outra medicação e descontrolada. Este paciente será tratado com budesonida e salmeterol para determinar os critérios de elegibilidade.

     iii) Em dose de CI equivalente a budesonida a 800 mcg por dia com ou sem qualquer outra medicação e controlada.

     iv) Em uma dose de CI equivalente a budesonida a 1600 mcg por dia com ou sem qualquer outra medicação e não controlada, mas sem necessidade de prednisona agudamente. Esses pacientes serão acompanhados para ver se ficam bem controlados com maior adesão ou monitoramento mais cuidadoso dos sintomas.

  2. Exemplos são dados para Advair, pois este medicamento é uma forma comumente usada de ICS e LABA:

     i) Pacientes em Advair 100/50 bid e inadequadamente controlados ii) Pacientes em Advair 250/50 bid e inadequadamente controlados iii) Pacientes em Advair 250/50 bid e bem controlados por mais de 3 meses e sendo considerados para deixar o Advair 100/50 iv) Pacientes bem controlados com Advair 100/50 bid + montelucaste ou teofilina por mais de 3 meses e sendo considerados para reduzir para Advair 100/50 bid sozinho v) Pacientes com Advair 500/50 bid e bem controlados por mais de 3 meses e sendo considerados para redução para Advair 250/50 vi) Pacientes bem controlados em Advair 250/50 bid + montelucaste ou teofilina por mais de 3 meses e sendo considerados para redução para Advair 250/50 lance sozinho

  3. Pacientes em um equivalente de budesonida 400 mcg, 800 mcg ou 1600 mcg por dia sem sintomas, mas com VEF1 menor que 80% do previsto, serão incluídos como não controlados e observados de perto quanto a sintomas ou fluxos de pico baixos por 2 semanas. A justificativa para inscrever esses pacientes e observá-los como "descontrolados" é que os pacientes com VEF1 abaixo da faixa normal podem apresentar sintomas e/ou fluxos de pico baixos que se tornarão aparentes sob observação cuidadosa após educação apropriada. Observe que um valor percentual previsto para FEV1 será usado apenas na visita de inscrição, com critérios de controle e controle inadequado durante a execução e durante as partes duplo-cegas do estudo usando o maior valor de FEV1 obtido durante a execução para decisões antes da randomização e o VEF1 na randomização para decisões subsequentes a essa visita.
• VEF1 pelo menos 80% previsto se haverá redução na inscrição ou pelo menos 50% previsto se já controlado historicamente de forma subótima e a ser observado por 2 semanas para definir os sintomas basais. As medidas de VEF1 serão obtidas pré-broncodilatador.

• Demonstrar uma resposta broncodilatadora com uma melhora no VEF1 de pelo menos 12% ou responsividade das vias aéreas à metacolina com um PC20 menor que 12,5 mg/ml.

  1. O teste de resposta ao broncodilatador será feito na Visita 0 (Inscrição) em todos os pacientes usando 4 puffs de albuterol.
  2. O desafio com metacolina será feito na Visita 1 (Step-up) em pacientes que não responderam ao broncodilatador na Visita 0. Os pacientes com VEF1 inferior a 70% do previsto ou uma infecção respiratória superior no momento da Visita 1 receberão um segundo broncodilatador desafio em vez de uma metacolina.
• Imunização completa contra varicela (a menos que o indivíduo já tenha tido varicela clínica). Se o sujeito precisar de vacina contra varicela, isso será combinado com o médico da atenção primária e deve ser recebido antes da randomização
• Vontade de fornecer consentimento informado por parte dos pais ou tutor da criança
• Não fumante no último ano; além disso, nenhum uso de produtos de tabaco sem fumaça no ano anterior à entrada no estudo

Critério de exclusão:

Na Inscrição (V0):

• Mais de quatro cursos de corticosteroides sistêmicos para asma durante os 12 meses anteriores à entrada no estudo
• Mais de uma hospitalização por sibilância nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
• Tratamento atual com antibióticos para doença sinusal diagnosticada
• História de sinusite grave que requer cirurgia sinusal nos últimos 12 meses
• Uso de antibióticos orais ou sistêmicos de manutenção para o tratamento de uma condição em curso
• Uso de antibióticos macrólidos nas 6 semanas anteriores à entrada no estudo
• Requisito para terapia com prednisona para doenças concomitantes, por exemplo, AR, LES, DII
• Exacerbação da asma exigindo corticosteroides sistêmicos dentro de 4 semanas após a entrada no estudo
• Contra-indicação para uso de macrolídeo ou LTRA
• Presença de outras doenças pulmonares além da asma, como fibrose cística e displasia broncopulmonar. A avaliação durante o processo de triagem garantirá que uma avaliação adequada de outras doenças pulmonares tenha sido realizada
• Presença de outras doenças médicas significativas (cardíaca, hepática, gastrointestinal, endócrina, qualquer distúrbio convulsivo, exceto convulsão febril na infância) que colocaria o sujeito do estudo em risco aumentado de participar do estudo
• O uso de digoxina, ergotamina ou dihidroergotamina, triazolam, carbamazepina, ciclosporina, hexobarbital e fenitoína e classes semelhantes de medicamentos serão especificamente excluídos
• Uso de omalizumabe dentro de um ano após a entrada no estudo
• Sintomas de refluxo gastroesofágico não controlados pela terapia médica padrão
• Distúrbios de imunodeficiência
• História de insuficiência respiratória com necessidade de ventilação mecânica para asma em 5 anos
• História de convulsão hipóxica devido à asma
• Incapacidade da criança de ingerir o medicamento do estudo
• Participação presentemente ou no último mês em outro teste de medicamento experimental
• Evidência de que a família pode não ser confiável ou não aderente, ou pode se mudar da área do centro clínico antes da conclusão do estudo
• Grávida ou amamentando
• Receber terapia de hipossensibilização diferente de um regime de manutenção estabelecido (contínuo por 3 meses ou mais)

Na randomização (V2):

• Ainda descontrolado na dosagem progressiva de 1600 mcg de budesonida + salmeterol BID
• Resultados anormais de testes laboratoriais de enzimas hepáticas
• Intervalo QTc anormal ou evidência de anormalidade do ritmo
• Falha em completar os cartões diários nos níveis esperados (pelo menos 75% dos dias) durante o período de observação
• Falha na adesão ao uso de medicação oral em pelo menos 80% durante o run-in
• Necessidade de corticosteroides orais por outro motivo que não seja o Step Up durante o período inicial