ADA-genoverførsel til hæmatopoietiske stam-/progenitorceller til behandling af ADA-SCID (Gene-ADA)
26. januar 2024 opdateret af: Fondazione Telethon
Dette er en fase I/II-protokol til at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ADA-genoverførsel til hæmatopoietiske stam-/progenitorceller til behandling af adenosindeaminase (ADA)-mangel.
Denne tilstand er en autosomal recessiv form for svær kombineret immundefekt (SCID) karakteriseret ved svækkede immunresponser, tilbagevendende infektioner, manglende trives og systemisk toksicitet på grund af akkumulering af purinmetabolitter.
Transplantationer fra en human leukocyt-antigen (HLA)-identisk søskendedonor er den foretrukne behandling, men tilgængelig for et mindretal af patienterne.
Anvendelsen af alternative knoglemarvsdonorer eller enzymerstatningsterapi er forbundet med vigtige ulemper.
Lægemiddelproduktet, der er undersøgt i denne protokol, består af autologe klynge af differentiering (CD)34+ hæmatopoietiske stam-/progenitorceller manipuleret ex vivo med en retroviral vektor, der koder for det terapeutiske gen ADA.
De konstruerede CD34+-celler infunderes efter en ikke-myeloablativ konditionering med busulfan for at skabe plads i knoglemarven.
Undersøgelsens mål er: a) at evaluere sikkerheden og den kliniske effekt af genterapi i fravær af enzymerstatningsterapi; b) at evaluere den biologiske aktivitet (engraftment, ADA-ekspression) af ADA-transducerede CD34+-celler og deres hæmatopoietiske afkom.
c) at evaluere den immunologiske rekonstitution og purinmetabolisme efter genterapi.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Sikkerheden af undersøgelsen vil blive evalueret ved beskrivelse af alle bivirkninger og bivirkninger.
Undersøgelsen har til formål at nå minimumsprøvestørrelsen på ti patienter.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
12
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Ikke ældre end 13 år (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- ADA-SCID uden HLA-identisk søskendedonor tilgængelig
- pædiatrisk alder og mindst et af følgende kriterier:
- utilstrækkelig immunrespons efter PEG-ADA i > 6 måneder
- patienter, der ophørte med PEG-ADA på grund af intolerance, allergi eller autoimmunitet
- patienter, for hvem enzymerstatningsterapi ikke er en livslang terapeutisk mulighed
Ekskluderingskriterier:
- HIV-infektion
- historie eller nuværende malignitet
- Patienter, der har modtaget en tidligere genterapibehandling i de 12 måneder, før de fik Strimvelis
- andre forhold, der er farlige for patienterne ifølge investigator
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Genterapi
Infusion af autologe CD34+-celler transduceret med retroviral vektor, der koder for ADA efter ikke-myeloablativ konditionering med busulfan
|
Infusion af autologe CD34+-celler transduceret med retroviral vektor, der koder for ADA efter ikke-myeloablativ konditionering med busulfan
Andre navne:
Busulfan bruges til ikke-myeloablativ konditionering
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse
Tidsramme: baseline til 3 år efter genterapi
|
Fra efterbehandling til op til 3 år
|
baseline til 3 år efter genterapi
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hyppighed af alvorlige infektioner
Tidsramme: Før behandling og 3 måneder efter behandling op til 3 år
|
Alvorlige infektioner blev defineret som dem, der krævede hospitalsindlæggelse eller dem, der forlængede indlæggelsen.
Infektionshyppigheden blev estimeret som antallet af alvorlige infektioner i løbet af personår med observation (fri for alvorlige infektioner) før og efter behandlingsadministration.
De første 3 måneder efter genterapi blev ikke taget med i analysen efter genterapi, fordi alle forsøgspersoner var indlagt i denne periode.
|
Før behandling og 3 måneder efter behandling op til 3 år
|
|
CD3+ celleantal
Tidsramme: baseline op til 3 år efter genterapi
|
T-lymfocyttal (CD3+): gennemsnitlig T-lymfocyt ved baseline og 3 år efter genterapi.
Prøver blev taget fra perifert venøst fuldblod og testet ved cytofluorometri; værdier er middelværdier (10^6/L).
|
baseline op til 3 år efter genterapi
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Fondazione Telethon, Fondazione Telethon
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Carriglio N, Klapwijk J, Hernandez RJ, Vezzoli M, Chanut F, Lowe R, Draghici E, Nord M, Albertini P, Cristofori P, Richards J, Staton H, Appleby J, Aiuti A, Sauer AV. Good Laboratory Practice Preclinical Safety Studies for GSK2696273 (MLV Vector-Based Ex Vivo Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency Severe Combined Immunodeficiency) in NSG Mice. Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Mar;28(1):17-27. doi: 10.1089/humc.2016.191. Erratum In: Hum Gene Ther Clin Dev. 2017 Jun;28(2):116.
- Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S, Dionisio F, Brigida I, Bonopane M, Casiraghi M, Tabucchi A, Carlucci F, Grunebaum E, Adeli M, Bredius RG, Puck JM, Stepensky P, Tezcan I, Rolfe K, De Boever E, Reinhardt RR, Appleby J, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Blood. 2016 Jul 7;128(1):45-54. doi: 10.1182/blood-2016-01-688226. Epub 2016 Apr 29. Erratum In: Blood. 2017 Jun 15;129(24):3271.
- Sauer AV, Brigida I, Carriglio N, Hernandez RJ, Scaramuzza S, Clavenna D, Sanvito F, Poliani PL, Gagliani N, Carlucci F, Tabucchi A, Roncarolo MG, Traggiai E, Villa A, Aiuti A. Alterations in the adenosine metabolism and CD39/CD73 adenosinergic machinery cause loss of Treg cell function and autoimmunity in ADA-deficient SCID. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1428-39. doi: 10.1182/blood-2011-07-366781. Epub 2011 Dec 19.
- Cassani B, Montini E, Maruggi G, Ambrosi A, Mirolo M, Selleri S, Biral E, Frugnoli I, Hernandez-Trujillo V, Di Serio C, Roncarolo MG, Naldini L, Mavilio F, Aiuti A. Integration of retroviral vectors induces minor changes in the transcriptional activity of T cells from ADA-SCID patients treated with gene therapy. Blood. 2009 Oct 22;114(17):3546-56. doi: 10.1182/blood-2009-02-202085. Epub 2009 Aug 3.
- Sauer AV, Mrak E, Hernandez RJ, Zacchi E, Cavani F, Casiraghi M, Grunebaum E, Roifman CM, Cervi MC, Ambrosi A, Carlucci F, Roncarolo MG, Villa A, Rubinacci A, Aiuti A. ADA-deficient SCID is associated with a specific microenvironment and bone phenotype characterized by RANKL/OPG imbalance and osteoblast insufficiency. Blood. 2009 Oct 8;114(15):3216-26. doi: 10.1182/blood-2009-03-209221. Epub 2009 Jul 24.
- Aiuti A, Cattaneo F, Galimberti S, Benninghoff U, Cassani B, Callegaro L, Scaramuzza S, Andolfi G, Mirolo M, Brigida I, Tabucchi A, Carlucci F, Eibl M, Aker M, Slavin S, Al-Mousa H, Al Ghonaium A, Ferster A, Duppenthaler A, Notarangelo L, Wintergerst U, Buckley RH, Bregni M, Marktel S, Valsecchi MG, Rossi P, Ciceri F, Miniero R, Bordignon C, Roncarolo MG. Gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58. doi: 10.1056/NEJMoa0805817.
- Cassani B, Mirolo M, Cattaneo F, Benninghoff U, Hershfield M, Carlucci F, Tabucchi A, Bordignon C, Roncarolo MG, Aiuti A. Altered intracellular and extracellular signaling leads to impaired T-cell functions in ADA-SCID patients. Blood. 2008 Apr 15;111(8):4209-19. doi: 10.1182/blood-2007-05-092429. Epub 2008 Jan 24. Erratum In: Blood. 2014 Jun 5;123(23):3682.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
2. oktober 2002
Primær færdiggørelse (Faktiske)
10. juli 2011
Studieafslutning (Faktiske)
19. juni 2019
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
10. januar 2008
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
21. januar 2008
Først opslået (Anslået)
22. januar 2008
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
29. januar 2024
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
26. januar 2024
Sidst verificeret
1. november 2023
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- STRIM-004
- 15386-PRE21 (Anden identifikator: IRCCS San Raffaele)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .